革兰阳性厌氧球菌是广泛分布于人类口腔、上呼吸道、胃肠道、女性泌尿生殖系统和皮肤的机会性致病菌。嗜胨菌、大芬戈尔德菌均为革兰阳性厌氧球菌，对营养要求苛刻，是一类被临床忽视的致病菌。随着分子生物学技术和质谱技术的临床应用，临床上对革兰阳性厌氧球菌的认识有所提高，但国内相关报道相对较少。本文报道了1例左足软组织金黄色葡萄球菌感染伴嗜胨菌、大芬戈尔德菌混合菌血症病例，并对病例进行分析和文献综述。
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患者男，53岁，因"左足皮肤红肿、流脓、破溃1周余"于2018年11月2日入住我院烧伤科。患者1周前发现左足拇指破溃，流脓，自行外用碘伏换药，口服抗菌药物(具体不详)治疗，效果不佳，后左足拇指及足底、足背红肿明显，多处破溃，伴有疼痛、流脓加重，遂来我院就诊。患者精神尚可，体力正常，食欲、睡眠正常，体质量无明显变化，二便正常，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气短。平素健康，否认糖尿病、冠心病等疾病史。2017年10月当地医院确诊高血压病，口服降压药物，具体不详，血压未予正规监测。否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，否认手术史、外伤史、输血史、药物、食物过敏史，预防接种在当地进行。入院检查：体温40.0 ℃，脉搏68次/min，呼吸18次/min，血压121/75 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。发育正常，营养良好，面色红润，自动体位，步入病房，步态蹒跚，神志清楚，语言正常，声音洪亮，对答切题，查体合作。除病变皮肤外其他皮肤颜色正常，无黄染、皮疹及皮下出血，全身浅表淋巴结未触及肿大。心脏相对浊音界正常，心率157次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。专科情况：左足拇指、足背及足底红肿明显，多处溃疡创面，流脓明显，疼痛明显。实验室检查：白细胞计数(WBC)11.5×109/L，中性粒细胞占0.911，红细胞(RBC)3.19×1012/L，血红蛋白(Hb)114 g/L，血小板(PLT)670×109/L，全血C-反应蛋白(CRP)172.20 mg/L，血清白蛋白(Alb)27.3 g/L，血清Na＋ 132.7 mmol/L，血清Cl－ 95.2 mmol/L，活化部分凝血活酶时间46.0 s，D-二聚体2.95 mg/L。影像学检查：胸部CT平扫未见异常；心脏彩超：主动脉硬化改变，三尖瓣返流(轻度)；左足X光检查如图1所示：左足拇趾外翻，第一趾周围软组织肿胀，密度欠均匀。初步诊断：左足皮肤破溃伴感染，高血压病，窦性心动过速，菌血症。予清创、口服布洛芬混悬液降温、口服硝苯地平缓释片(30 mg/d)和酒石酸美托洛尔(25 mg，2次/d)降血压，予创面分泌物细菌培养＋药敏试验，予血液细菌培养＋药敏试验。11月2日送检血培养一套(需氧＋厌氧)，11月3日血培养一级报告：厌氧瓶生长革兰阳性球菌，报阳时长27.5 h(需氧瓶5 d未见细菌生长)，显微镜下菌落形态如图2所示。11月4日分泌物细菌培养：金黄色葡萄球菌。药敏试验结果：头孢西丁筛选阴性，苯唑西林、环丙沙星、万古霉素、利奈唑胺敏感，青霉素、红霉素、克林霉素耐药。临床应用左氧氟沙星注射液(0.5 g，1次/d)＋头孢唑啉钠注射液(2 g，1次/8 h)抗感染治疗，重复送检一套血培养未生长细菌。11月5日，患者体温又升高至39.2 ℃，血培养二级报告MALDI-TOF MS鉴定：黑尔嗜胨菌(Bruker microflex LT MALDI-TOF MS最高得分2.118，同时送16S rRNA测序，测序结果不解糖嗜胨菌总分2470，黑尔嗜胨菌总分2453)、大芬戈尔德菌(MALDI-TOF MS最高得分1.971，Vitek Compact 2 ANC鉴定大芬戈尔德菌99%概率)。根据血细菌培养结果，调整抗菌药物为甲硝唑氯化钠注射液(0.5 g，1次/12 h)＋哌拉西林/他唑巴坦钠注射液(4.5 g/8 h)。11月7日行左足感染性皮肤扩创负压封闭引流术。11月8日查体，体温36.2℃，脉搏88次/min，术后第二天饮食睡眠如常，二便正常，自诉无明显不适，无发热。11月10日复查WBC 8.7×109/L，中性粒细胞0.587，RBC 3.13×1012/L，Hb 110 g/L，PLT 811×109/L，血清Alb 28.1 g/L，D-二聚体0.79 mg/L，复查显示仍为低蛋白血症，嘱增加营养，感染明显改善。11月13日停止甲硝唑氯化钠注射液治疗，哌拉西林/他唑巴坦继续用至第14天。11月15日行左足植皮术，11月22日患者出院，2个月后回访，患者恢复良好，已正常工作生活。
注：A.血培养革兰染色(×1 000)；B.血培养阳性瓶转种血琼脂培养基菌落形态(35 ℃，约36 h)
嗜胨菌和大芬戈尔德菌都是革兰阳性厌氧球菌(Gram-positive anaerobic cocci，GPAC)，原隶属消化链球菌属(Peptopstreptcoccus)。GPAC广泛分布于人类口腔、上呼吸道、胃肠道、女性泌尿生殖系统和皮肤，属于正常菌群的一部分[1]。皮肤菌群中最常见的是大芬戈尔德菌，其次是不解糖嗜胨菌。GPAC是机会性致病菌，约占临床分离厌氧菌的1/3，能引起全身各个部位的感染，感染类型从轻微的皮肤脓肿到较为严重乃至危及生命的感染，如脑脓肿、硬膜外脓肿、菌血症、心内膜炎、坏死性肺炎和感染性流产[2]。厌氧球菌还常见于皮肤、软组织及一系列急慢性创伤感染。大芬戈尔德菌常见于皮肤和软组织感染、骨关节感染及包括糖尿病皮肤溃疡和应激性溃疡在内的慢性创面感染，还可分离自化脓性关节炎、假体及植入物感染、乳腺脓肿、糖尿病足、鼻窦炎和中耳炎等上呼吸道感染标本[3]。由于厌氧球菌对营养要求苛刻，临床分离培养十分困难，其致病性及临床意义往往被低估。近年来，分子生物技术和基质辅助激光解吸飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)在临床标本检测中的应用，极大地提高了临床对GPAC的认识[4]。如慢性创面感染标本中经常能检测到黑尔嗜胨菌、艾氏嗜胨菌和产吲哚嗜胨菌感染，肠梗阻引起腹膜炎患者也分离到黑尔嗜胨菌[5]。通过焦磷酸测序，多个研究证明[6,7,8]感染部位除需氧菌外，还大量定植了嗜胨菌、大芬戈尔德菌和厌氧球菌等厌氧菌。另一慢性鼻窦炎患者的微生物菌群研究发现，以嗜胨菌属为代表的厌氧菌变成了优势菌群，而传统方法检测时葡萄球菌被认为是优势菌群。
由于分类和鉴定技术的进步，关于GPAC药敏试验的研究也在不断增多。青霉素、克林霉素和甲硝唑等抗生素通常是有效治疗GPAC的首选药物。GPAC通常对β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素类、碳青霉烯类和氯霉素等抗生素敏感，有研究发现不同厌氧菌菌种之间的药物敏感性存在差异[9]。Wren[10]报道，大芬戈尔德菌的临床分离菌中对青霉素耐药率达16%，但大多数不解糖嗜胨菌仍对青霉素非常敏感。其他关于大芬戈尔德菌耐药性研究显示，该菌对克林霉素、甲硝唑和青霉素的耐药性较低(10%～20%)，对红霉素、四环素的耐药性较高(>20%)。最近的一项研究表明，考克斯嗜胨菌对多西环素耐药，且有29%菌株对莫西沙星和克林霉素耐药，但同时发现所有泰瑞尔嗜胨菌对多西环素均敏感，但对莫西沙星耐药，且其中有25%对克林霉素耐药。对克林霉素耐药的不解糖嗜胨菌也有报道[3]。
金黄色葡萄球菌是引起人类疾病的首位病原菌，是皮肤及软组织感染的主要病原体，也是医院内菌血症的第二位主要病原体。本例患者左足划伤后破溃，引起软组织感染，伤口分泌物一般细菌培养分离出金黄色葡萄球菌，分泌物未做厌氧培养，血培养一级报告：革兰阳性球菌。给予清创和左氧氟沙星注射液＋头孢唑啉钠抗感染治疗，效果不佳，患者反复发热。血培养二级报告：黑尔嗜冻菌(16S rRNA测序结果为不解糖嗜胨菌)、大芬戈尔德菌，依据病原学结果调整抗感染治疗方案后病情好转。依据诊疗记录推测，本病例不解糖嗜胨菌和大芬戈尔德菌菌血症的感染源来自破溃伤口，但由于伤口分泌物未做厌氧培养，未能验证。由于GPAC对β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素类等多种常用抗菌药物敏感，因此许多未做血培养直接经验用药的厌氧球菌感染可能被忽视。手术去除坏死组织，彻底清除感染源是另一关键。
厌氧菌通常被认为生活在隔绝空气的部位，但最近研究发现有趣的现象，厌氧菌可栖息在暴露于空气中的人体部位，如皮肤、鼻腔、口腔和咽喉等。基于微生物DNA分析技术，极大地拓展了我们对厌氧菌的认知。厌氧菌和需氧菌的比例从牙齿表面的1∶1到牙龈的1 000∶1[11]。当宿主与微生物群之间的平衡关系被破坏时，就可能发生厌氧菌感染，例如手术、创伤、肿瘤、缺血或坏死等。这需要临床微生物实验室和临床医师共同努力，改变原有认知，重视厌氧菌在感染性疾病发生中的作用。
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