观察应用利托那韦强化的达诺瑞韦(Ritonavir-boosted danoprevir，DNVr)联合盐酸达拉他韦(Daclatasvir，DCV)治疗1b型慢性丙型肝炎(CHC)患者的疗效和安全性。
收集2018年8月至2019年2月就诊于南昌大学第一附属医院感染科收治的33例基因1b型CHC患者，使用DNVr＋DCV抗病毒治疗。分别于治疗前，治疗第2、4、12周，以及停药后第12周检测HCV RNA水平，观察患者肝肾功能等指标以及不良反应。采用重复测量的方差分析对数据进行分析。
33例患者治疗前HCV RNA载量为1.12×104～1.76×107 IU/mL，治疗第2周时所有患者病毒载量均低于检测值下限(HCV RNA<500 IU/mL)，治疗结束后第12周持续病毒学应答率达到100%，血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素水平均恢复正常(F＝58.26、14.49和20.16，P<0.05)。治疗中3例患者发生轻微不良反应。
DNVr联合DCV治疗基因1b型CHC患者可取得快速、强效病毒性应答，且具有良好的安全性。
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慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C，CHC)是导致肝脏疾病进展的主要原因之一，有效地抗丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)治疗可达到清除病毒，提高患者生活质量和延长生存期的目的[1]。直接抗病毒药物(Direct-acting antiviral agents，DAAs)的面世是丙型肝炎治疗的里程碑，目前已有的DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B非核苷类逆转录酶抑制剂、NS5B核苷类逆转录酶抑制剂和NS5A抑制剂。达诺瑞韦(Danoprevir，DNV)和盐酸达拉他韦(Daclatasvir，DCV)分别是NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂，利托那韦(Ritonavir，RTV)是一种强力细胞色素P450 3A4抑制剂。本研究收集的CHC患者，在接受RTV强化的DNV(Ritonavir-boosted danoprevir，DNVr)联合DCV方案治疗后均获得100%持续病毒学应答(Sustained virologic response，SVR)，现报道如下。
选取南昌大学第一附属医院感染科2018年8月至2019年2月收治的33例CHC患者，其中男性19例，女性14例，年龄24～72岁，平均年龄(49.6±2.3)岁，初治患者32例。丙型肝炎诊断标准参照《丙型肝炎防治指南(2015更新版)》[2]。纳入标准：(1)血清抗-HCV阳性、HCV RNA阳性；(2)HCV基因型均为1b型；(3)患者有治疗意愿且服从治疗。排除标准：(1)恶性肿瘤病史；(2)孕期及哺乳期；(3)合并有自身免疫性肝脏疾病；(4)酒精性肝病。33例患者均完成12周疗程治疗及停药后12周观察。所有患者均签署知情同意书，该研究经中国注册临床试验伦理审查委员会通过(伦理批号：ChiECRCT20190089)。
DNV(杭州歌礼生物科技有限公司)：口服，每次100 mg, 2次/d；RTV(艾伯维医药贸易有限公司)：口服，每次100 mg, 2次/d；DCV(中美上海施贵宝制药有限公司)：口服，每次60 mg，1次/d，疗程12周。
观察CHC患者治疗前及治疗后病毒学应答情况，疗效判定标准[2]：(1)治疗2周病毒学应答：抗病毒治疗2周后HCV RNA不可测或较基线下降≥2 lg；(2)快速病毒学应答(RVR)：抗病毒治疗4周时HCV RNA不可测；(3)完全早期病毒学应答(cEVR)：治疗第12周时HCV RNA不可测；(4)SVR：治疗结束后12周(SVR12)HCV RNA不可测。其他指标：肝肾功能、肝硬度、B型超声等检测。
观察并询问患者治疗过程中是否有头晕、腹泻、恶心、呕吐等不良反应的发生，并记录发生的频率和程度。
HCV RNA、HBV DNA检测试剂均为厦门安普利国产试剂(<500 IU/mL为阴性)。肝肾功能检测仪器为贝克曼库尔特AU5421型全自动生化分析仪。血常规检测仪器为Sysmex XE-2100全自动血液分析仪。
运用SPSS 19.0软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料用
±s表示，采用重复测量资料的方差分析，P<0.05为差异具有统计学意义。
7例(21.2%)患者合并其他疾病，其中肾移植术后(肾功能正常)1例，服用他克莫司、吗替麦考酚脂胶囊；合并慢性乙型肝炎1例；合并高血压1例，服用替米沙坦；合并高血压和糖尿病1例，给予缬沙坦、胰岛素治疗；合并焦虑症2例，合并颅脑外伤史1例。
33例CHC患者HCV RNA基线载量为1.12×104～1.76×107 IU/mL，中位数为lg5.74 IU/mL。1.0×104～1.0×105 IU/mL 3例，>1.0×105～1.0×106 IU/mL 13例，>1.0×106～1.0×107 IU/mL 13例，>1.0×107 IU/mL 4例。所有患者治疗2周后血清HCV RNA水平均低于检测值下限，治疗4周和12周无1例患者发生病毒学反跳，观察至停药后12周亦未发现复发现象。
33例患者中，28例转氨酶升高，5例总胆红素升高，随着HCV RNA阴转，肝功能均恢复正常，停药12周肝功能与治疗前相比差异有统计学意义(F＝58.26、14.49和20.16，P<0.05)。(表1)
33例慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗后不同时间点肝功能指标比较(
±s)
33例慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗后不同时间点肝功能指标比较(±s)
| 指标 | 治疗前 | 治疗1周 | 治疗2周 | 治疗4周 | 治疗12周 | 停药12周 | F值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ALT(U/L) | 87.24±46.49 | 44.44±25.62 | 27.31±11.96 | 27.07±11.95 | 26.00±11.45 | 23.72±11.12 | 58.26 | <0.05 |
| AST(U/L) | 50.08±39.72 | 34.50±11.51 | 29.97±10.78 | 27.27± 9.98 | 27.30± 9.42 | 23.12± 8.85 | 14.49 | <0.05 |
| TBil(μmol/L) | 15.05± 7.80 | 13.77± 7.30 | 13.73± 7.95 | 11.70± 5.92 | 9.77± 4.74 | 8.48± 3.15 | 20.16 | <0.05 |
| DBil(μmol/L) | 5.33± 3.20 | 5.00± 2.15 | 4.26± 2.33 | 4.53± 1.84 | 4.10± 2.02 | 4.31± 2.18 | 2.29 | >0.05 |
注：ALT.丙氨酸转氨酶；AST.天冬氨酸转氨酶；TBil.总胆红素；DBil.直接胆红素
治疗过程中仅部分患者发生轻微不良反应，其中头晕乏力1例，便秘纳差1例，下肢水肿1例，均可耐受，未予处理，症状自行消失。
本组部分患者分别合并肾移植术后、高血压、糖尿病及心理障碍等疾病，用药较多，但未见明显药物不良反应。
CHC防治是一个公共健康问题，目前国际上无丙型肝炎针对性疫苗使用。全球目前约有慢性HCV感染者1.8亿人，我国约有1 000万例[2]。据统计，每年我国肝癌死亡人数约36万，其中丙型肝炎继发的肝癌占37.48%，且呈上升趋势[3]。由北京大学人民医院魏来教授牵头完成的CCgenos研究(我国首个HCV和人类基因多态性流行病学调查)[4]发现，我国丙型肝炎患者以HCV基因1型为主(58.2%)，其中98%为基因1b型。相较于其他基因型，1b型CHC患者更容易快速发展为肝硬化和肝癌[5]，因此，针对基因1b型丙型肝炎患者持续有效抗病毒治疗，对于延缓疾病进展至关重要。
在DAAs未上市之前，聚乙二醇干扰素α(Peg IFNα)联合利巴韦林(RBV)(简称PR方案)是我国CHC标准治疗方案。现在国际学术界推荐使用DAAs抗HCV治疗，不良反应少，疗效佳[6,7]。在DAAs治疗中，NS3/4A抑制剂联合NS5A抑制剂为目前1b型丙型肝炎治疗的趋势。DNV为新一代国产NS3/4A抑制剂，抗病毒活性强，耐药屏障高，安全性良好[8]，且可高效抑制NS3/4蛋白，半抑制浓度(Half maximal inhibitory concentration，IC50)低于同类药物[9]。而RTV可阻止DNV代谢，使低剂量DNV作用显著。Kao等[10]的相关研究指出，含RTV增敏的DNV抗病毒方案可取得较高的SVR12。DCV是NS5A蛋白酶抑制剂，可干扰HCV RNA复制和装配，是强效抗HCV药物之一，抗病毒谱覆盖全部基因型[11,12,13]，与其他DAAs之间无交叉耐药现象，并在疗效上具有协同作用[14]。目前作用同等靶点的DAAs有DCV联合阿舒瑞韦(Asunaprevir，ASV)，格卡瑞韦(Glecaprevir，GLE)联合哌仑他韦(Pibrentasvir，PIB)，艾尔巴韦(Elbasvir，EBR)联合格拉瑞韦(Grazoprevir，GZR)[15]。DCV＋ASV在中国患者中SVR12达92.4%[16]，EBR/GZR总体SVR12为93%[17]，GLE＋PIB总体SVR12为97%～100%[18]，均取得了满意的疗效。本研究采用DNVr＋DCV治疗2周时HCV RNA载量均<500 IU/mL，RVR、cEVR、SVR12均为100%。从治疗过程中的病毒学应答情况看，DNVr＋DCV方案从第2周起便表现出强大的病毒抑制作用，起效快速且作用稳定。随着HCV RNA阴转，转氨酶逐渐降至正常。且转氨酶复常趋势与病毒清除的趋势相符，说明随着病毒清除肝内炎症得到控制[19]。
抗病毒治疗中患者不良反应大多轻微，均可耐受，且随着用药时间延长自行消失。其中1例为合并HBV感染，治疗前HBV DNA低于检测下限，肝功能正常，治疗4周后出现HBV激活，予恩替卡韦抗病毒2周后HBV DNA降至检测下限。故对HBV携带者在治疗期间和治疗结束后要密切观察HBV DNA水平，若HBV DNA水平明显升高应加用核苷(酸)类似物抗HBV治疗[20]。
在真实世界中，CHC患者合并症多，通常会联合使用多种药物，从而带来了DDI的风险。DNV经细胞色素P450(CYP)3A亚型代谢，CYP3A抑制剂(如酮康唑)或诱导剂(如利福平、利福布汀、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平)会改变DNV血药浓度。当RTV与DNV合用时，CYP3A诱导剂有可能降低DNV和RTV的血药浓度[21]。而DCV与CYP3A诱导剂合用，可能导致DCV暴露剂量降低和疗效减弱[22]，DAAs上市时间较短，且新药研发较快，对于其药代动力学的掌握尚不够充分，导致临床合并其他药物同时使用时，较易出现DDI[23]，本组患者部分合并肾移植术后、高血压、糖尿病、用药复杂，但未见DDI。
目前DAAs主要产自发达国家，价格昂贵，对于发展中国家的丙型肝炎患者，仅少数人可以负担，许多患者通过各种不正规渠道获取仿制药进行治疗，且其安全性及疗效一直受到质疑，而DNV作为我国自主研发药物，疗效强、安全性好，获药渠道方便，本研究发现经RTV强化的DNV联合DCV治疗基因1b型CHC患者安全、疗效好，可为我国基因1b型CHC患者提供更多选择；其强效、快速的病毒学应答，可考虑将疗程缩短至8周。但鉴于其样本量较少，需进一步扩大样本量验证该治疗方案的疗效及安全性，如若在我国自主研发药物的基础上，再一步降低HCV治疗的成本和患者的经济负担，无疑会对我国乃至全球的丙型肝炎清除计划作出巨大贡献[24]。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
