乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染是我国肝癌发生的最主要病因，患者常经历慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)-肝硬化-肝癌三部曲。据世界卫生组织报道，由HBV感染及其相关的肝病，如肝硬化和原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)，每年在全世界造成约88.7万人死亡^[1]。长期使用核苷(酸)类似物[Nucleoside (acid) analogues，NAs]抗HBV治疗可改善肝脏炎症活动，阻断肝硬化进程，降低HCC发生率^[2]，提高患者生存率，但NAs治疗并不能完全阻断乙型肝炎肝硬化(简称乙肝肝硬化)向肝癌进展^[3]。部分乙肝肝硬化患者即使长期使用NAs抗病毒治疗仍不能阻断其进展为HCC，有的患者发现时已为HCC晚期，失去手术切除机会。本研究回顾性分析NAs抗病毒治疗中乙肝肝硬化进展为HCC的相关临床特点及危险因素，为临床早期阻断乙肝肝硬化进展为HCC的风险提供理论依据。

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，中国肝癌病例约占全世界肝癌病例的一半^[8]。NAs抗病毒可以降低乙肝肝硬化并发HCC的发生率，但部分乙肝肝硬化患者即使接受NAs抗病毒治疗仍发生HCC，因此研究乙肝肝硬化进展为HCC的相关危险因素具有重要临床意义。

乙肝肝硬化患者血清HBV DNA水平与HCC的发生相关，只要患者血清HBV DNA可以被检测出，就有HCC发生的危险^[9]。有研究报道^[10]，即使乙肝肝硬化患者血清HBV DNA维持在较低水平(<2 000 IU/mL)，发生HCC的危险仍较高。Chen等^[11]研究也发现HCC的发病率与基线血清HBV DNA水平呈剂量-反应关系，从HBV DNA水平<300拷贝/mL时108例/10万人-年HCC累积发病率为1.3%，到HBV DNA水平为≥100万拷贝/mL时1 152例/10万人-年HCC累积发病率为14.9%。上述研究表明，HBV DNA水平与HCC的发生具有相关性。本研究结果显示，HBV DNA阴转是乙肝肝硬化NAs抗病毒治疗中进展为HCC的保护因素。因此，针对HBV DNA可检测出的乙肝肝硬化患者，应尽早行有效抗病毒治疗，快速降低HBV DNA水平至检测值下限，同时加强HBV DNA水平的监测，降低HCC的发生风险。

近年来研究报道，我国肝癌平均发病年龄呈上升趋势，全国22个肿瘤登记点连续性的监测数据结果显示，我国肝癌平均发病年龄男性由58.80岁上升为62.35岁，女性由64.02岁上升为68.99岁^[12]。本研究同样发现高龄是NAs抗病毒治疗中乙肝肝硬化进展为HCC的独立危险因素(P<0.01)。因此，针对老年乙肝肝硬化患者，应当密切监测肿瘤标志物、肝脏影像学等变化，以便早期发现HCC，早期干预，提高生存质量。同时，研究发现吸烟为NAs抗病毒治疗中乙肝肝硬化进展为HCC独立危险因素。相较于不吸烟的乙肝肝硬化患者，吸烟患者HCC的发生增加了4.056倍。这可能与吸烟产生的烟雾对机体有直接毒性作用及致癌作用有关^[13]，如烟雾中具有致癌的化学物质苯并芘，为有机物不完全燃烧形成的多环芳烃类，通过作用于相关通路及基因致癌^[14]。此外，吸烟还增加促炎因子的产生并促进肝细胞损伤^[13]。因此，建议肝硬化吸烟患者应当尽早戒烟，减少HCC发生的危险。

多项流行病学调查发现，肝癌的发生有家族聚集性现象，Yang等^[15]研究显示，有肝癌病史的一级亲属患肝癌的概率是无家族史患者的2倍，有母亲受累的风险尤其高，风险比为5.35(95%CI 3.10～9.21)。遗传或共有环境暴露或两者联合都与肝癌发生有关^[16]，但遗传在肝癌发生中起作用的具体机制尚未完全明确；家庭聚集环境暴露也可增加HCC的发生风险，如使用酒精和烟草等行为因素，摄入黄曲霉毒素污染的食物等饮食因素。本研究多因素分析表明，有肝癌家族史的乙肝肝硬化患者进展为HCC的风险更高(95%CI 1.253～36.499)。因此，建议有一级亲属为HCC的乙肝肝硬化患者即使接受抗病毒治疗也应定期行全面HCC筛查，避免接触不良环境及纠正不良饮食习惯。

NAs抗HBV治疗主要作用于病毒逆聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需结构相似的核苷，终止延长链的延长，从而抑制病毒复制。但是，NAs无法减少肝细胞核内由松弛环状DNA(rcDNA)形成的共价闭合环状DNA(cccDNA)，而cccDNA的持续存在是乙肝肝硬化进展为HCC的基础^[17]。LAM在中国已有20余年的临床应用史，长期使用LAM抗病毒治疗可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率，但随着LAM治疗时间的延长，HBV易发生耐药突变^[18]。研究报道LAM相关的YMDD变异在LAM治疗开始后8～44个月(中位数21.5个月)发生，66.6%病例在12～24个月内出现YMDD突变，治疗5年后突变率高达70%^[19,20]。即使LAM抗病毒治疗出现耐药后联合ADV挽救治疗、换用ETV或TDF序贯治疗，仍有部分患者HBV DNA未持续应答，致肝脏反复炎症活动。本研究结果显示，对LAM耐药的乙肝肝硬化患者更易发展为HCC。因此，对乙肝肝硬化抗病毒治疗宜选择国内外指南^[4,21]推荐的高耐药基因屏障的NAs，如ETV、TDF、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)抗病毒治疗，以增加抗病毒治疗持续应答，最大限度地长期抑制HBV DNA复制，减轻肝细胞炎症坏死和肝硬化失代偿，降低HCC的发生。

肝脏作为机体重要代谢器官在维持葡萄糖稳态中起关键作用。Gao等^[22]通过动物实验证实缺失核受体辅助活化因子5(Nuclear receptor coactivator 5，NCOA5)会导致小鼠早发性糖耐量减退，增加葡萄糖耐量异常和肝癌发生的易感性。流行病学研究发现肝硬化患者出现糖耐量受损及确诊糖尿病的比例要远高于正常人群，其中患有2型糖尿病肝硬化患者发生HCC的风险更高^[23]。另外，有学者发现降糖药物可以降低2型糖尿病患者肝癌发生的风险^[24]。本研究亦发现HCC组FBG水平高于乙肝肝硬化组，且多因素分析示FBG升高是NAs抗病毒治疗中乙肝肝硬化进展为HCC的独立危险因素。因此，控制乙肝肝硬化患者FBG水平可作为降低其发生HCC风险的一种可能途径。

综上所述，年龄、吸烟、乙肝肝癌家族史、LAM耐药及FBG水平升高为NAs抗病毒治疗中乙肝肝硬化进展为HCC的独立危险因素，HBV DNA阴转率为乙肝肝硬化进展为HCC的保护因素。因此，建议HBV相关肝硬化患者抗病毒药物选择高耐药基因屏障的一线NAs，定期行生化、甲胎蛋白、肝脏影像学检查，控制血糖水平。加强患者健康宣教，戒烟戒酒，以减少HCC发生风险，并早期发现HCC进行干预。本研究仍存在一定的局限性，未将吸烟、饮酒对HCC影响的模式具体展开；同时，本研究采用回顾性分析方法，且属于单中心研究，后续仍需进一步行多中心、大样本深入研究以提高本研究独立危险因素的临床参考价值。