探讨新生儿和老年重症肺炎患者利奈唑胺血药浓度的达标情况及临床疗效，评估治疗药物监测的临床意义。
收集南京医科大学附属苏州医院2020年1至9月因重症肺炎经验性或目标性予利奈唑胺抗感染治疗并行血药浓度监测的新生儿和老年患者61例(其中新生儿患者31例，老年患者30例)。利奈唑胺按说明书推荐剂量方案给药，分析患者血药谷浓度结果，评价疗效与不良反应。应用SPSS 23.0和Graghpad Prism 8.0软件对数据进行分析。
新生儿患者和老年患者初始血药谷浓度分别为7.12(3.03，11.86)mg/L和17.81(10.26，23.78)mg/L，达标率分别为32.26%和16.67%，谷浓度>7 mg/L的比例分别为51.61%和80.00%。新生儿患者和老年患者各培养出革兰阳性菌18例和14例，临床有效率分别为100.00%(18/18)和71.43%(10/14)，细菌清除率分别为100.00%(18/18)和78.57%(11/14)，28 d全因病死率分别为0和23.33%(7/30)。新生儿患者和老年患者的血小板减少发生率分别为19.35%(6/31)和50.00%(15/30)。
按说明书推荐剂量方案下给药，新生儿及老年患者血药谷浓度达标率均不高，且易发生血小板减少，进行利奈唑胺血药浓度监测能更好地指导新生儿和老年患者的个体化用药。
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利奈唑胺属于恶唑烷酮类抗菌药物，用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的重症感染。据国内外文献报道，在说明书推荐的给药方案下使用利奈唑胺的患者血小板减少的发生率较高，为19%～48%[1,2]。近年来，多项研究推荐进行治疗药物监测(Therapeutic drug mornitoring，TDM)可提高利奈唑胺临床有效性和减少血小板发生率[3]。研究发现，利奈唑胺血浆谷浓度(Cmin)与24 h内稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUC0～24)之间存在合理的线性关系[4,5,6]，目前公认的利奈唑胺药效阈值即药物血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的时间占给药间隔的百分比(%T>MIC)>85%，AUC0～24/MIC为80～120[7]。Cmin是用来监测利奈唑胺毒性的常用指标，当Cmin>7.5 mg/L时，血小板减少症的发生率显著升高，可以通过减少利奈唑胺剂量和/或频率来降低毒性风险[3]。多项研究提出，建议利奈唑胺治疗感染的最佳目标Cmin为2.0～7.0 mg/L，采样时机为给药48 h后下一剂给药前30 min，采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定利奈唑胺血药Cmin[1，2，3，8，9]。
目前，国内外新生儿利奈唑胺血药浓度监测与临床疗效及安全性的相关性分析研究还未见报道。新生儿和老年患者为特殊人群，脏器功能差异较大，利奈唑胺用药安全性，尤其是血小板减少的风险值得重视。本研究对我院使用利奈唑胺的新生儿和老年患者进行观察性研究，根据血药Cmin结果个体化调整治疗方案，探讨血药Cmin与临床疗效及血小板减少的相关性，为保障新生儿及老年患者治疗的有效性及安全性提供参考。
收集2020年1至9月南京医科大学附属苏州医院因重症肺炎使用利奈唑胺抗感染治疗并测定了血药Cmin的新生儿和老年患者61例。其中新生儿患者31例，老年患者30例。老年人重症肺炎诊断标准参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[10]，符合下列1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为重症肺炎，主要标准：(1)需要气管插管行机械通气治疗；(2)脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。次要标准：(1)呼吸频率≥30次/min；(2)氧合指数≤250 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(3)多肺叶浸润；(4)意识障碍和(或)定向障碍；(5)血尿素氮≥7.14 mmol/L；(6)收缩压<90 mmHg，需要积极的液体复苏。新生儿重症肺炎诊断标准参考《实用新生儿学(第5版)》[11]：肺炎，出现呼吸衰竭。排除标准：(1)存在血液系统疾病、接受化疗、有产伤的患者；(2)利奈唑胺用药时间<3 d。新生儿为足月儿用药第1天日龄≤28 d，早产儿用药第1天校正月龄[实际周龄-(40周-出生时胎龄)]≤1个月(4周)[12]。该研究经南京医科大学附属苏州医院伦理委员会审批通过(伦理批号：L20129901)。
根据药品说明书推荐剂量给药，新生儿患者：孕龄未满34孕周早产儿出生7 d内初始剂量为10 mg/kg，12 h/次，静脉注射，其余初始给药剂量均为10 mg/kg，8 h/次，静脉注射；老年患者初始给药剂量为600 mg，12 h/次，静脉注射或口服[13]。
利奈唑胺给药4次后，于下一次给药前30 min内，抽全血1 mL置于黄色真空采血管(含促凝剂和分离胶)，2 h内送至医学检验科进行离心，分离上清液(血清)0.5 mL置于-80 ℃冰箱保存，3 d内完成利奈唑胺浓度测定。利奈唑胺血药浓度测定采用高效液相色谱-质谱法，稳态Cmin目标设定范围：2.0～7.0 mg/L。
利奈唑胺初始Cmin不达标患者，根据血药浓度结果及患者疗效评估情况，临床药师与临床医师进行沟通，个体化用药方案调整如下：(1)Cmin<2 mg/L，增加单次剂量或增加给药频次；(2)Cmin>7 mg/L，未出现血小板减少症时，减少单次剂量或减少给药频次；出现血小板减少症时，停用利奈唑胺。调整治疗方案给药4次后复查血药浓度。
记录每例患者如下指标：(1)一般临床资料，包括性别、日龄或年龄、感染性诊断及基础疾病；(2)利奈唑胺用药信息：给药方案、疗程、Cmin、联合其他抗菌药物等；(3)疗效评价指标：微生物标本培养为需氧的革兰阳性菌的患者进行临床疗效评价及微生物学疗效评价。密切观察并记录用药前后及停药后的症状、体征、血常规[白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比、血红蛋白(Hb)、血小板计数]、其他感染指标[体温、降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)]、病原学结果、影像学检查；(4)安全性评价指标：记录患者用药期间有无腹泻、头痛、恶心、皮疹、出血并发症、神经病变、乳酸酸中毒等不适，动态监测用药期间肝功能、肾功能、血小板值、血气乳酸等指标。
根据卫生部颁发的《抗菌药物临床试验技术指导原则》[14]，临床疗效分为：临床治愈和临床无效。微生物学疗效按革兰阳性菌清除、假定清除、未清除、假定未清除、其他来评定。清除和假定清除合并计算清除率。纳入研究的所有患者记录治疗结局(入组后28 d的全因病死率)。
参照我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中五项判定标准，六级关联性评价结果中"可能"及以上病例为发生不良反应病例。血小板减少定义：(1)血小板绝对减少：患者用药前3天内最近一次血常规化验结果血小板计数≥100×109/L，用药后(≥3 d)血小板连续两次检测<100×109/L[11,15,16]。(2)血小板相对减少：患者用药后(≥3 d)血小板较用药前3 d内最近一次检查值出现≥30%的下降幅度[16,17,18]。
应用SPSS 23.0和Graghpad Prism 8.0软件进行数据处理。计量资料采用中位数(M)和上下四分位数间距(P25，P75)表示。计数资料以例(百分数)表示。
31例新生儿患者中，男19例，女12例；年龄为12.00(8.00，22.00)d；体质量1.64(1.22，2.01)kg；肺部感染31例，血流感染27例，化脓性脑膜炎2例，合并两种以上的感染者27例；早产儿、低出生体质量儿28例(晚期早产儿4例，中期早产儿5例，极早产儿12例，超早产儿7例)，黄疸23例，呼吸窘迫综合征12例，动脉导管未闭10例，合并两种以上基础疾病28例。利奈唑胺用药疗程为10.00(10.00，12.00)d，其中合用苯巴比妥3例。
30例老年患者中，男22例，女8例；年龄为83.00(77.75，89.00)岁，21例患者≥80岁；体质量50.00(45.00，65.00)kg；肺部感染30例，泌尿道感染3例，血流感染3例，合并两种以上的感染者13例；肾功能不全23例，高血压20例，脑梗死后遗症14例，肝功能不全4例，合并两种以上基础疾病者29例。利奈唑胺给药方式为静脉注射28例，口服2例，用药疗程为8.00(4.75，11.00) d，其中合用奥美拉唑15例，合用泮托拉唑11例，合用兰索拉唑6例，合用胺碘酮4例。
初始利奈唑胺给药剂量后，31例新生儿患者血药Cmin为7.12(3.03，11.86)mg/L(图1)，5例(16.13%)初始血药Cmin<2 mg/L，其中2例调整给药方案为10 mg/kg，6 h/次，调整后复查血药Cmin显示1例达标，1例较高；10例(32.26%)初始血药Cmin在2～7 mg/L的浓度范围内；16例(51.61%)初始血药Cmin >7 mg/L，其中12例初始血药C min>10 mg/L，4例明显偏高(分别为16.06 mg/L、14.57 mg/L、14.16 mg/L、10.65 mg/L)，调整给药方案为10 mg/kg，12 h/次后有2例患儿复查血药Cmin为达标，余2例因考虑到新生儿医源性失血、抗感染治疗有效等原因未复查血药浓度(图2)。其余11例初次血药Cmin未达标患儿因初次血药Cmin结果出来时已更换治疗方案或好转停药，未进行给药方案调整。
注：灰色阴影部分为利奈唑胺稳态Cmin目标设定范围(2.0～7.0 mg/L)
初始利奈唑胺给药剂量后，30例老年患者的血药Cmin为17.81(10.26，23.78)mg/L(图3)，1例(3.33%)初始血药Cmin<2 mg/L；5例(16.67%)初始血药Cmin在2～7 mg/L的浓度范围内；24例(80.00%)初始血药Cmin>7 mg/L，19例(63.33%)初始血药Cmin>14 mg/L，12例调整给药方案，减少给药频次或降低单次给药剂量，3例调整给药后复查血药Cmin显示1例达标，2例仍偏高，9例调整给药方案后因转科、好转停药等未复查血药Cmin(图4)。其余12例血药浓度偏高患者因初次血药Cmin结果出来时已更换治疗方案或好转停药未进行给药方案调整。
注：灰色阴影部分为利奈唑胺稳态Cmin目标设定范围(2.0～7.0 mg/L)
新生儿患者经血、痰、分泌物以及脑脊液培养，结果显示需氧的革兰阳性菌感染患者为18例，临床有效率为100.0%(18/18)，细菌清除率为100.0%(18/18)。新生儿患者的入组后28 d的全因病死率为0。
老年患者经血、痰、分泌物以及脑脊液培养，结果显示需氧的革兰阳性菌感染患者为14例，临床有效率为71.43%(10/14)，细菌清除率为78.57%(11/14)。老年患者入组后28 d的全因病死率为23.33%(7/30)。
不良反应方面，老年患者用药期间共15例患者(50.00%)出现血小板减少(7例血小板绝对减少，8例血小板相对减少)，均予停药，2例(6.67%)发生腹泻。1例老年患者发生血小板减少后最低值为8×109/L，停药7 d恢复至70×109/L，后未再复查，余均恢复正常，老年患者组恢复正常时间为停药8.50(6.25，12.25) d。
新生儿患者用药期间共6例患儿(19.35%)出现血小板减少(4例血小板绝对减少，2例血小板相对减少)，1例(3.23%)出现丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高。发生血小板减少新生儿患者停药后均恢复正常，时间为停药后6.00(3.00，12.00) d。
根据说明书，利奈唑胺的药物代谢动力学在老年患者(≥65岁)中无显著改变，所以，在老年患者中无需调整剂量[13]，但国外研究显示，70～79岁和≥ 80岁老年患者利奈唑胺血浆Cmin是年轻成年人(<40岁)的3倍，存在药物暴露过量[19]。本研究纳入的老年患者绝大部分年龄≥80岁，结果显示，按说明书剂量给药，约80%的老年患者存在初始血药浓度偏高的情况，63.33%的老年患者初始血药浓度高于适宜浓度范围上限的2倍以上。可能原因为：(1)衰老导致多个器官的功能储备进行性损伤，可能影响药物代谢和药代动力学，本研究纳入的老年患者大部分存在肾功能不全，已有文献报道报道肾功能不全患者利奈唑胺体内暴露增加[20]；(2)老年患者常有多种合并症，使用药物的种类较多，如质子泵抑制剂、胺碘酮等与利奈唑胺合用可通过抑制P-糖蛋白(P-gp)影响利奈唑胺的肠分泌而升高其血药浓度[21]，本研究纳入的老年患者中，存在合用奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑及胺碘酮等药物的情况；(3)随着年龄的增长，机体也会发生重大变化，从而导致分布体积的改变[22]。本研究纳入的老年患者年龄偏大，合并的基础疾病较多，且均存在肺炎(肺炎在老年人的死亡原因中占35%)，整体预后较差，28 d的全因病死率达23.33%。老年患者血小板减少的发生率高达50.00%，亦可能与老年患者药物暴露过量、老年人肾功能不全及脏器功能受损有关[23]。
利奈唑胺在新生儿中的TDM及药代动力学和药效学相关研究较少，且均存在一定的局限性。Sicard等[24]回顾性研究16例早产儿患者24次利奈唑胺血药浓度，15例患儿血药浓度均>MIC，但是有16例次的浓度>7 μg/mL，有3例血小板减少，1例高乳酸血症，可能与利奈唑胺浓度过高相关，但该研究纳入样本量少，利奈唑胺涉及静脉和口服给药，血药浓度抽样时机不一致，临床存在较多混杂因素，影响了血药浓度与临床疗效和不良反应的相关性判断。Thibault等[25]回顾性研究26例婴幼儿患者资料，采集了78个利奈唑胺血药浓度，建立了利奈唑胺一室模型，结果显示出生孕周和体质量是影响利奈唑胺清除率的协变量，体质量与分布容积相关。但该研究纳入样本量亦较少，纳入的婴幼儿并不都是新生儿患者，回顾性研究混杂因素较多，并未限定具体感染病种，对筛选的因素可能存在偏倚，计算的药代动力学参数可能无法代表中国新生儿患者的数据。本研究新生儿患者利奈唑胺初始血药浓度监测结果显示个体差异较大，初始达标率亦不高，仅32.26%，可能原因：(1)新生儿的药代动力学在个体之间存在较大的差异，同一个体随着机体成熟程度的变化药代动力学也存在显著变化[26]；(2)新生儿患者利奈唑胺清除率较快[21]，但早产儿肾排泄能力较足月儿差，且肾小球滤过率仅取决于胎龄而不是出生后日龄[11]，本研究中纳入的新生儿大部分为极早产儿和超早产儿，而说明书对于出生7 d后的极早产儿和超早产儿推荐剂量与足月儿相同；(3)患儿多有合并症，可能存在影响利奈唑胺血药浓度的合并用药，如治疗新生儿高胆红素血症的肝酶诱导剂苯巴比妥可通过诱导P-gp影响利奈唑胺的肠分泌而降低其血药浓度[21]，本研究纳入的新生儿患者中有3例合用苯巴比妥。
因此，利奈唑胺在新生儿及老年患者中开展血药浓度监测很有必要，根据血药浓度监测结果适当调整给药方案，为新生儿及老年患者提供个体化给药方案，保障这两类特殊人群治疗方案的有效性及用药安全。但目前临床药师及医师根据利奈唑胺血药浓度调整患者给药频次或单次给药剂量还是根据利奈唑胺基本的药代动力学相关参数及相关临床经验，国内仍无相关研究建立新生儿及老年患者利奈唑胺生理药代动力学模型，有待进一步研究建立此类模型，并联合TDM指导新生儿及老年患者的利奈唑胺个体化用药。
本研究纳入的病例数较少，尤其是培养阳性的患者病例数，调整治疗方案后复查Cmin的病例数亦较少。因此，本文的结果尚存在一定的局限性，有待进一步扩大样本量进行研究。
综上所述，按说明书推荐剂量方案下给药，老年患者利奈唑胺血药Cmin普遍偏高，新生儿患者血药Cmin个体差异较大，两类患者初始达标率均较低，且易发生血小板减少。在老年患者和新生儿患者中建议开展利奈唑胺血药浓度监测，指导新生儿和老年患者的个体化用药。
所有作者均声明不存在利益冲突
