获得性免疫缺陷综合征(Acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者由于机体细胞免疫功能的严重缺陷，可发生各种机会性感染。隐球菌病是AIDS患者常见的严重机会性感染。随着高效抗逆转录病毒治疗(High activity antiretroviral therapy，HAART)在全球范围内的广泛应用，AIDS相关隐球菌病病死率明显降低。但部分患者在启动HAART后，临床症状反复和加重，机体出现对隐球菌抗原过度免疫调节的炎症反应，称为隐球菌相关免疫重建炎症综合征(Cryptococcus-related immune reconstitution inflammatory syndrome，C-IRIS)，严重影响患者生活质量和预后。本文就AIDS患者C-IRIS的临床特征、发病机制、治疗及管理策略进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
隐球菌病是由新型隐球菌感染引起的侵袭性真菌病，常见于AIDS、免疫抑制、器官移植或长期化疗等免疫功能低下的患者，病死率高，预后差。据统计，全世界AIDS相关隐球菌病死亡人数约18万，而隐球菌脑膜炎(Cryptococcal meningitis，CM)在AIDS相关死亡中占15%[1]。广谱抗生素滥用、菌群失调及类固醇激素使用不当等，均会增加隐球菌感染风险。近年来，随着我国筛查力度、诊断技术和高效抗逆转录病毒治疗(High activity antiretroviral therapy, HAART)方案的不断完善，隐球菌病病死率有所降低，但部分患者在启动HAART治疗后发生隐球菌相关免疫重建炎症综合征(Cryptococcus-related immune reconstitution inflammatory syndrome，C-IRIS)的风险增加。C-IRIS指隐球菌病特异性免疫重建所致的组织损伤病理过程以及由此引发的一组临床表现。免疫重建炎症综合征(Immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)发生率不同文献报道差异较大，主要取决于CD4+ T细胞计数、研究地域和不同的IRIS定义等因素。有回顾性研究报道IRIS发生率为10%～45%[2]，部分前瞻性研究评估C-IRIS发生率为13%～17%[3,4]。AIDS患者在抗隐球菌治疗过程中发生C-IRIS，可出现临床症状反复和加重，表现为肺部病灶增多、增大，颅内压升高，脑脊液细胞数和蛋白水平升高以及脑实质水肿加重，机体出现对隐球菌抗原过度免疫调节的炎症反应，严重影响患者生活质量和预后。本文重点分析C-IRIS发病机制、治疗和预防策略，旨在为开发更好的治疗和管理方案提供参考。
在AIDS患者中，C-IRIS呈现为矛盾性IRIS和隐蔽性IRIS两种疾病模式。2020年欧洲指南[5]对C-IRIS的定义为：(1)矛盾性IRIS：在排除治疗/未治疗的机会性感染或药物毒性后，通过体格检查、影像学检查或组织活检发现HAART诱导的免疫重建与炎症体征矛盾的恶化症状；(2)隐蔽性IRIS：排除治疗/未治疗的机会性感染或药物毒性后，通过体格检查、影像学检查或组织活检发现因HAART诱导的免疫重建所致新发炎症。IRIS通用的诊断标准-1、诊断标准-2、诊断C-IRIS的其他标准和排除标准[2,4,6,7]详见图1。根据以上诊断标准，可以发现C-IRIS为排他性诊断，易发生漏诊、误诊等情况。部分患者发展至颅高压症状严重恶化或感染加重等情况，才明确诊断，因此需更多临床和基础研究探索更明确且易于判断的诊断特征。
注：ART.抗逆转录病毒治疗；C-IRIS.隐球菌相关免疫重建炎症综合征
多数IRIS患者症状出现于HAART启动后1～9个月[8,9]，不同文献报道的发病率和时机有所不同，部分反映了HAART发病时疾病严重程度和机体负担的差异。回顾性研究显示，C-IRIS患者中枢神经系统症状最常见，表现为脑膜炎症状(头痛、恶心、呕吐、视力障碍和颈强直)、颅内压升高、意识障碍、癫痫发作和局灶性神经病等；肺部表现为胸闷、气急、缺氧、呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征；少数表现为纵隔淋巴结炎，软组织、皮肤、骨骼和关节病变，脉络膜视网膜炎以及高钙血症等。实验室检查表现为脑脊液压力升高，脑脊液和血浆白细胞数计数、蛋白升高，血清C反应蛋白或降钙素原升高、CD4+T细胞计数低，HIV RNA高等[9]。中枢神经系统影像学呈多样性，缺乏特异性表现。AIDS-CM患者肺部CT的特征性表现为结节内空洞，中枢神经系统影像学可表现为脑炎、脑膜脑炎、隐球菌肉芽肿以及胶性假囊及其诱发的血管周围间隙扩大[10]。目前，C-IRIS的影像学资料较少，且相关报道样本量小，C-IRIS患者可仅出现脑膜炎或脑膜脑炎(脑积水)、弥漫性软脑膜增强[11,12]。
多项研究发现，C-IRIS患者发病初期血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和血管内皮细胞生长因子水平升高，脑脊液中白细胞计数、干扰素γ(IFNγ)、TNF-α、IL-6、IL-4和IL-8水平升高[9,13]，提示机体虽能发挥巨噬细胞的抗原呈递作用，但由于缺乏CD4+ T细胞辅助，无法有效发挥Th1免疫应答的清除功能。同时，研究发现C-IRIS患者的血浆中IgM、层粘连蛋白结合IgM和IgG及隐球菌多糖抗原葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖的水平显著低于未发生C-IRIS的患者[14,15]，表明患者Th2介导的体液免疫也存在缺陷。C-IRIS起病初期CD4+ T细胞计数水平低，同时缺乏针对隐球菌抗原的免疫应答，机体无法快速清除病原体，隐球菌抗原血症持续存在，进一步增加C-IRIS发病风险。研究发现，C-IRIS的发展与ART起始时中枢神经系统高水平的单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞炎症蛋白-1密切相关[16]。启动HAART后，初步实现免疫重建，增加具有功能活性的抗原特异性细胞，导致已致敏的单核-巨噬细胞过度活化，而免疫细胞过度招募或不适当地招募至中枢神经系统，进一步促进更强烈的免疫反应，最终增加C-IRIS发生风险。
对于AIDS-CM患者，2020年欧洲指南推荐诱导期予两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗，同时将ART推迟至少4周，予不同剂量氟康唑巩固和维持治疗[5]。对于脑脊液细胞增多症和颅内压增高症状明显的患者，需早期采取降颅内压的措施以降低发生脑疝的风险，可通过甘露醇脱水、侧脑室外引流和腰椎穿刺脑室-腹腔分流术等控制脑脊液压力，直到症状稳定和颅内压正常。
非甾体抗炎药被广泛用于轻度C-IRIS；对于严重的C-IRIS患者，临床建议予糖皮质激素治疗以抑制炎症反应。一项随机对照试验中，采用地塞米松治疗AIDS-CM患者，结果显示地塞米松治疗组真菌负担延迟减少，致残率和病死率增加，10周后地塞米松治疗组和安慰剂组死亡率分别为47%和41%，两组C-IRIS的发生率相似[17]。但是，另一项随机对照试验发现，泼尼松治疗组结核相关IRIS发生率低于安慰剂组[18]。由于糖皮质激素治疗的不确定性，在实际工作中对于症状严重的C-IRIS，糖皮质激素的使用、剂量和持续时间均取决于临床经验，通常泼尼松初始剂量为0.5～1 mg·kg-1·d-1 (或等效剂量)，在2～6周内逐渐减量，减量速率根据具体情况选择[19]。同时，强化抗真菌治疗的时间亦不确定，在IRIS或感染持续存在的情况下，通常会延长两性霉素的诱导过程。此外，需要注意微生物控制，在AIDS-CM治疗过程中，如未预先建立微生物控制，使用皮质类固醇会产生有害作用。使用糖皮质激素治疗的不良反应和停药反应无法避免，因此应适当予以补钾、补钙、保护胃黏膜等药物，定期监测血常规、电解质及骨密度等，及时对症处理。
越来越多的证据表明，可通过对亚临床患者进行筛查来预防C-IRIS，使用抗真菌药物诱导治疗和谨慎地启动HAART来降低C-IRIS发生风险。目前制订的C-IRIS预防策略包括以下4个方面。
根据WHO标准，CD4+ T细胞计数≥500个/μL 、350～499个/μL、200～349个/μL、<200个/μL或CD4+ T细胞比例<15%，分别对应为免疫功能正常、轻度免疫缺陷、中度免疫缺陷和严重免疫缺陷[22]。一项随机对照试验发现，CD4+ T细胞计数≥500个/μL时立即启动HAART相比CD4+ T细胞计数≤350个/μL时启动HAART患者获益更大[23]。因此，定期检测CD4+T细胞计数，在出现严重免疫缺陷之前启动HAART，可减缓病情进展，提高患者生活质量和预后。
早期对AIDS患者进行隐球菌亚临床感染筛查，通过隐球菌抗原(Cryptococcal antigen, CrAG)检测识别AIDS-CM高危患者非常有效[24]。尽管缺乏试验数据，但WHO和相关专家共识建议在HIV治疗过程中常规进行CrAG筛查，CrAG阳性患者可实施抢先抗真菌治疗以预防C-IRIS的发生。
短期停用抗病毒药物可能暂时缓解临床症状，但患者机会性感染风险增加，无法确定重新启动HAART时是否发生C-IRIS。因此，启动HAART的时机在预防策略中非常重要。早期临床试验A5164发现，与抗真菌治疗2周内开始HAART相比，延迟至6周后启动HAART并不会增加IRIS发生率[8]。随后2个随机临床试验中，HAART早期治疗组(CM治疗开始72 h内或7～14 d内)或推迟治疗组(CM治疗开始5周或10周后)的C-IRIS发生率差异无统计学意义，且由于早期治疗组发生较多死亡事件，数据安全监视委员会均提早终止治疗[25]。进一步分析表明，早期ART组过高死亡率与涉及巨噬细胞和Th2细胞的免疫应答增加，以及趋化因子MIP-1α和细胞因子IL-13、IL-4和HIF升高有关[26]。间接说明过早启动HAART会增加患者死亡率和C-IRIS发生率。基于上述尚不完整的数据和相关专家意见，临床建议在开始使用以两性霉素B为基础的抗隐球菌治疗后4～6周，再启动HAART。
C-IRIS患者的免疫应答具有复杂的异质性，因此在谨慎选择治疗方案的同时，需要建立预防和治疗C-IRIS的生物标志物库，早期准确识别预测因子，通过临床进展和MRI影像提示过度免疫反应，以采取更优化的治疗决策。脑脊液细胞因子和趋化因子谱可预测与AIDS-CM相关的早期死亡和IRIS发生风险。研究表明，脑脊液或血浆中IFN -γ、TNF、血管内皮生长因子水平的降低，IL-4、IL-5、IL-7、IL-1、IL-13和IL-17等细胞因子水平的升高，以及高浓度的趋化因子MCP-1和MIP-1α与外周血CD4+ T细胞计数和脑脊液淋巴细胞计数降低有关，均可预测HAART后IRIS的早期死亡或疾病进展风险[20,27,28,29]。中枢神经系统MRI显示固有的T1高信号，边缘扩散减少以及边缘增强或血管周围增强，脑实质炎症水肿，脉络膜炎以及室间隔炎等，可预测中枢神经系统IRIS[12,30]。转录组学研究发现，AIM2、BEX1和C1QB可作为早期和晚期C-IRIS事件的新型生物标志物[31]。最近国际前瞻性研究发现，体质指数和血红蛋白低水平以及C反应蛋白和D-二聚体高水平可能是HIV感染患者发生IRIS和死亡风险的临床预测指标[32]。此外，研究还发现C-IRIS死亡患者IFNγ基线水平升高，Ⅰ/Ⅱ型IFN和IFN诱导的基因，可作为预测C-IRIS的生物标志物[28,33]。
对于AIDS相关隐球菌病，经过积极抗隐球菌治疗、处理颅内压升高和适时启动HAART，可降低患者病死率，延长患者的生存时间。但部分患者随着HAART的启动，临床症状出现反复或加重，脑脊液培养阴性但存在中枢神经系统炎症损伤表现，通过脑脊液检测、特定MRI表现以及IFN及其诱导的基因表达变化等，可早期提示过度免疫炎症反应，予以排他性诊断C-IRIS。早期诊断后，采取更优化的管理策略，解决C-IRIS导致的中枢神经系统炎症损伤，从而进一步提高患者的生活质量和预后。未来需要更多的临床和基础研究深入探索预防和治疗C-IRIS的生物标志物库，如何更精准地早期诊断IRIS和进行早期干预，也是我们今后努力研究的方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
