世界卫生组织提出至2030年消除病毒性肝炎这一全球公共卫生威胁^[1]。欧洲肝病学会相应提出了丙型肝炎(丙肝)"微消除"策略，即将全国性丙肝消除计划分解实施，针对各个丙肝特殊人群，设立更局部、更易操作的丙肝消除计划^[2]。我国人口基数大，且一般人群中丙肝患病率低，针对高危人群重点筛查、积极治疗的"微消除"策略或为我国消除丙肝更为可行的方法。目前国际一线直接抗病毒药物(Direct-acting antivirals，DAAs)方案均已在中国上市，绝大部分丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染者、包括许多既往难治丙肝患者均可达到高治愈率。

目前临床常关注透析患者等重点人群的丙肝筛查诊疗策略^[3]，其他特殊人群，例如合并其他感染者(如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、活动性结核等)多首诊于感染科，丙肝筛查可及性高；青少年、孕产期妇女等特殊年龄人群丙肝流行率相对较低，且孕检中常包含丙肝筛查项目^[4]。相比之下，部分丙肝高危人群可能首次就诊于非感染科、甚至游离于医疗系统之外，加之人群分布零散、接诊医护人员对疾病认知不足，因而在丙肝的筛查诊疗中易被忽视。本文将着重探讨这部分特殊人群的诊疗挑战，以期为非感染科医师及公共卫生工作者提供参考。

DAAs治疗可改善Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分，降低并发症风险及移植需求^[4,5,6]。已有综述对失代偿期肝硬化患者的DAAs治疗进展进行了详细介绍^[7]。总的来说，肝功能失代偿或有肝功能失代偿史患者禁用含蛋白酶抑制剂(Proteinase inhibitor, PI)方案，推荐使用基于SOF的方案，包括索磷布韦/维帕他韦(Sofosbuvir/velpatasvir, SOF/VEL)、索磷布韦联合达拉他韦、来迪派韦/索磷布韦(基因1，4，5，6型)或上述方案联合利巴韦林治疗12周，12/24周持续病毒学应答(Sustained virologic response, SVR)率可达88%~100%(除难治性基因3型)^[4,5,6,7]。需要注意的是，美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年发出警告，称中至重度肝损伤患者使用含PI方案或有肝衰竭甚至死亡风险^[8]，该报道的病例中包含31例基线诊断为无肝硬化或代偿期肝硬化患者，这31例患者中超过一半伴有预示晚期肝病的症状或失代偿期肝硬化及肝衰竭危险因素，提示临床可能出现失代偿期肝硬化患者分级错误导致误用含PI方案的情况，应加以注意^[8]。

慢性肾损伤患者包括慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)、终末期肾病需长期行血液透析以及肾衰竭患者。目前透析患者是临床丙肝筛查的重点人群，但是其他慢性肾损伤患者也不容忽视。中国台湾队列研究报道透析前CKD人群中抗-HCV阳性率高达7.6%，显著高于一般人群^[4,9]。合并CKD的HCV感染者肝病进展加速，其他系统的疾病发生风险也增高。及时抗HCV治疗可帮助改善肾功能甚或逆转CKD分期^[10]。因此，肾病相关科室医师需提升对HCV感染的筛查及诊疗意识。一些血液透析患者或出现抗-HCV假阳性，需进一步检测进行诊断^[4]。

中国指南指出所有合并HCV感染的CKD患者，包括需接受肾移植的患者，均应立即开始抗HCV治疗^[4]。CKD 1~3b期(eGFR≥30 mL·min^-1·1.73 m^-2)患者治疗方案与无CKD患者一致。对于严重肾损伤(CKD 4~5期，eGFR<30 mL·min^-1·1.73 m^-2)及透析患者，可使用泛基因型方案SOF/VEL及格卡瑞韦/哌仑他韦(Glecaprevir/pibrentasvir, GLE/PIB)，均无需调整剂量^[4,6,11]。有研究报道在接受DAAs治疗的患者中，基线eGFR<60 mL·min^-1·1.73 m^-2是治疗结束一年后eGFR较基线显著降低的独立预测因素之一^[12]；因仅为单个研究且没有对照组，该结果的临床意义有待商榷，但提示对合并肾损伤患者，或应重视抗HCV治疗后的长期肾功能变化。

因HCV相关肝功能失代偿或肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)而需肝移植患者的抗病毒治疗时机一直受到临床关注。中国指南指出需肝移植且终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD)评分<18~20的患者应尽快开始治疗，并在移植前完成全部疗程，MELD分数≥18~20的患者则应先移植再治疗，若等待时间超过6个月，则可考虑在移植前治疗^[4]。移植前肝功能失代偿的患者治疗方案同失代偿期肝硬化患者^[4]。而对于需肝移植的HCC患者，欧洲指南指出在不影响移植前临床管理的情况下，可考虑移植前治疗；也可考虑移植后进行治疗，此时也可获得较高SVR^[5]。

肝移植前未达到病毒不可测的患者，在移植术后均会发生HCV再感染，需进行抗病毒治疗^[4,5,6]。临床试验及真实世界数据显示，基于SOF的泛基因型及多基因型治疗方案在肝移植后患者中疗效与安全性好^{[13,14,15,16,17,18]}。中国指南推荐使用标准疗程的基于SOF的DAAs方案且无需调整免疫抑制剂剂量(表1)^[4,19]。近期有研究开始探索未接受丙肝抗病毒治疗的肝移植受者于围手术期或肝移植后立即短期应用DAAs治疗。两项小样本研究报道，肝移植受者于移植手术前一天开始接受来迪派韦/索磷布韦治疗4周，SVR12率为88%^[20]，于移植手术后第二天立即开始接受SOF/VEL治疗4周，SVR12为78%^[21]。相较于现有移植后治疗方案，短期治疗方案缩短了DAAs与免疫抑制剂共用时间，或可减少不良事件，减轻患者及医疗系统的经济负担；但其有效性及安全性还需进一步验证。

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表1

泛基因型直接抗病毒药物方案与特殊人群中常见联合用药间的相互作用^[36]

表1

泛基因型直接抗病毒药物方案与特殊人群中常见联合用药间的相互作用^[36]

药物名称		SOF/VEL	SOF+DCV	GLE/PIB	SOF/VEL/VOX
抗肿瘤药物
	卡铂	√	√	√	√
	奥沙利铂	√	√	√	√
	多柔比星	√	√	Ο	√
	紫杉醇	√	√	Ο	√
	环磷酰胺	√	√	√	√
	伊马替尼	Ο	√	Ο	×
	利妥昔单抗	√	√	√	√
	索拉非尼	√	√	√	√
	纳武利尤单抗	√	√	√	√
	帕博利珠单抗	√	√	√	√
免疫抑制剂
	环孢素	√	√	Ο	×
	西罗莫司	√	√	Ο	Ο
	他克莫司	√	√	Ο	Ο
降脂药
	阿托伐他汀	Ο	Ο	×	×
	瑞舒伐他汀	Ο	Ο	Ο	×
心血管药物
	胺碘酮	×	×	Ο	×
	地高辛	Ο	Ο	Ο	Ο
	阿替洛尔	√	√	√	√
	硝苯地平	√	Ο	√	√
	依那普利	√	√	Ο	Ο
降血糖药物
	二甲双胍	√	√	√	√
扁平苔藓药物
	地塞米松	√	×	Ο	Ο
干燥综合征
	匹罗卡品	√	√	√	√
类风湿性关节炎药物
	甲氨蝶呤	Ο	Ο	Ο	×
	依那西普	√	√	√	√
	阿达木单抗	√	√	√	√

注：√表示药物间无显著相互作用；Ο表示药物间可能存在重要的相互作用，可能需要调整药物剂量、用药时间及额外的监测；×表示两者不可联用。DCV.达拉他韦；GLE.格卡瑞韦；SOF.索磷布韦；PIB.哌仑他韦；VEL.维帕他韦；VOX.伏西瑞韦

因长期血液透析，肾移植受者也是HCV感染高危人群；其他实质脏器移植受者则因移植后免疫抑制而属于HCV易感人群^[4,19]。移植后伴HCV感染可加速相关肝脏疾病进展、增加死亡风险，因此临床对移植受体在移植前后均需进行丙肝筛查。移植后患者可能因使用免疫抑制剂而出现抗-HCV假阴性，因此筛查需使用HCV核心抗原或更为灵敏的HCV RNA作为诊断标准^[19]。

移植前确诊为丙肝的肾移植受者应在决定进行器官移植后立即开始抗病毒治疗，并在移植前获得SVR或至少移植时血清HCV RNA转阴^[19]。而肾移植后，患者eGFR恢复正常，可采用与免疫抑制剂相互作用较少的SOF方案并维持肾功能稳定^[22,23,24]。其他实质脏器移植后患者的抗HCV治疗方案选择同肾移植后患者^[4]。研究表明基于SOF的方案在心脏及肺等移植后患者中可达到高SVR率^[25,26,27]。

采用HCV阳性供体并在移植后进行HCV治疗的策略虽仍存在争议，但可进一步扩大器官供体池，使更多患者获益。模型研究预测，将HCV阳性者纳入供体人群可使MELD评分≥20的需肝移植患者预期寿命显著增加，MELD评分为28的患者潜在获益最大^[28]。近期多项研究显示，接受HCV阳性供体的HCV阴性移植受者在移植后接受DAAs治疗均可获得SVR且耐受性良好^[29,30,31]。

PWID是世界各国丙肝消除的重点人群之一。这一人群往往因处境复杂而导致筛查难、治疗意愿低、治疗依从性差，还可能伴随合并感染、多重基因型感染等情况，使医师担心疗效而不愿对其进行治疗^[32]。我国近期一项纳入美沙酮维持治疗者的横截面研究显示，PWID启动抗HCV治疗可能性较从未注射吸毒者更低(校正比值比OR 0.44，P＝0.008)^[33]。目前指南推荐PWID的DAAs方案与一般人群相似^[4]；临床试验与真实世界研究中一线泛基因型方案SOF/VEL和GLE/PIB在该人群的SVR率均可>90%^[34,35]，且与常见戒毒药物如美沙酮、丁丙诺啡、纳洛酮等无显著相互作用^[36]。另外，不同于一般人群中以基因1b型为主的情况，中国PWID人群中主要流行非基因1型，其中以基因6型及3型较为常见，但地域之间存在差异^{[37,38,39,40,41]}。国外数据还提示PWID人群多重基因型感染率可达14%~39%^[32]。因此，针对PWID患者更应注意根据HCV基因型和肝硬化情况等对治疗方案进行选择和调整；若基因型检测和肝硬化状态评估条件有限，可考虑应用泛基因型、适用于各种肝功能状态的DAAs方案，以便简化和推广PWID人群的抗HCV治疗。

高危行为导致的再感染是PWID丙肝消除工作中的另一主要障碍。PWID人群再感染率约为1.2~4.9/100人年，其中和他人共用注射器/针头的再感染率可达17.9/100人年^[42,43]。由于再感染率高，医师还需注意区分再感染和经治失败复发患者，根据不同情形选择合适治疗方案。事实上针对PWID人群，我国已开展了设立针具交换点、同伴教育等多种活动，不过其工作重点目前是艾滋病防控；如果这部分防控体系能进一步将HCV的筛查、诊疗及宣教纳入其中，与我国戒毒体系及减低危害服务相结合，应能为PWID人群中的丙肝患者提供多方位支持，从而提高筛查率、治疗率及治疗依从性，降低再感染风险^[32,44]。

既往有输血史患者可分为：(1)1995年以前提供或接受血液及血液制品者，如既往有偿献血、反复成分输血患者；(2)因手术需要等一次性输血人群，如胃溃疡、剖腹产患者；(3)因疾病治疗需求曾反复输血人群，如严重地中海贫血症、血友病患者。

使用不洁器材的有偿献血在1995年以前较普遍，导致部分农村地区贫困人口成为丙肝高发人群。因缺乏筛查条件且长期症状隐匿，这部分人群不知晓自身HCV感染状态，普遍存在晚诊断问题，这也往往成为HCV接触传播的源头。针对特定地区的患者进行教育及筛查是该人群丙肝消除的关键。1995年起国家加强血液制品管控，HCV经血液制品传播的风险已大幅下降；不过目前我国大部分血站主要依赖窗口期较长的HCV抗体检测，可导致部分假阴性检测结果^[45]。一次性输血患者HCV感染风险相对较低但分布零散，需各科医师对该类患者进行主动筛查。反复输血患者感染HCV的风险随输血次数增加而升高，但因患者罕见、分布零散，该人群的丙肝流行病学数据较为匮乏。中国北方单中心数据显示血友病患者中总体抗-HCV阳性率为25.4%，远高于一般人群，因此推测反复输血人群中有相当比例患者感染HCV而未得到及时诊断与治疗^[46]。反复输血患者需定期到血液科接受治疗，若能加强科室间协作，或有望实现这部分患者100% HCV筛查与高效诊疗衔接。

与一般人群相似，DAAs在血友病等反复输血人群中疗效高且安全性好，HCV基因型、肝脏疾病分期、人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染状态及既往干扰素治疗失败史不会显著影响泛基因型DAAs在该人群中的疗效^[47,48,49]。

慢性HCV感染是原发性HCC的主要致病因素之一，部分地区流行病学调查显示其还与肝内胆管细胞癌的发生相关^[50]。研究显示HCV感染导致的HCC风险相关表观遗传学变化在病毒清除后仍然存在^[51]。亚洲肝病学会指南指出，经DAAs治疗获得SVR的患者中，无HCC史者HCC发病率约为1.3%，既往HCC史者HCC复发率约为29.6%，因此建议对DAAs治愈患者进行HCC监测：(1)无HCC史、无显著肝纤维化/肝硬化患者，前两年每6个月、两年后每年监测；(2)无HCC史但伴显著肝纤维化/肝硬化患者每6个月进行超声和实验室检查(包括甲胎蛋白，晶状体球菌凝集素反应性甲胎蛋白亚型和/或去γ-羧基凝血酶原)；(3)既往HCC史患者每4个月进行超声和实验室检查^[52]。

除HCV相关性肝癌外，HCV感染者其他肿瘤的患病率也显著高于未感染患者，这可能是由于HCV可感染肝外细胞并引起慢性炎症和相关免疫系统变化，最终导致肿瘤^[53,54]。作为HCV感染肝外表现之一，非霍奇金淋巴瘤是丙肝患者中受关注最多的肿瘤，其在HCV感染者中的发病风险远高于一般人群(边缘区淋巴瘤，OR＝2.47；弥漫大B细胞型淋巴瘤，OR＝2.24；淋巴浆细胞淋巴瘤，OR＝2.57)^[55]。与此相应，非霍奇金淋巴瘤患者抗-HCV阳性率远高于一般人群(1.8%比0.4%，OR＝4.61，P<0.001)^[56]。此外，部分实体肿瘤的发病风险与慢性HCV感染可能也存在一定相关性，如头颈部肿瘤(非口咽部肿瘤OR＝2.85，人乳头瘤病毒阳性口咽部肿瘤2.97)、胃癌HR＝3.29及胰腺癌OR＝1.51^{[55,57,58,59]}；国外研究也发现头颈部肿瘤患者，特别是头颈部鳞状细胞癌患者的丙肝患病率远高于一般人群(12.8%比1.38%)^[60]。

未治HCV感染在抗肿瘤治疗期间可造成肝脏疾病的加速进展，严重影响临床转归。目前美国及欧洲均推荐在术前对造血干细胞供者和移植受者进行HCV感染筛查^[61,62]。肿瘤科也需提升对HCV感染的认识，考虑在肿瘤治疗开始前进行包括HCV在内病毒感染的全面筛查。

合并肿瘤患者的化疗和DAAs治疗时机应根据患者具体情况决定。例如，合并惰性非霍奇金淋巴瘤患者在无症状阶段可考虑先行DAAs治疗，同时监测淋巴瘤状态；如患者已出现肿瘤症状且/或肿瘤快速进展，可先行化疗再进行DAAs治疗^[55]。若患者在DAAs治疗时肿瘤出现进展，可考虑同时进行化疗^[63]。中国指南尚未对HCV感染合并肿瘤患者的治疗做出推荐；欧洲指南指出HCV相关淋巴瘤患者应选用不含干扰素和利巴韦林的抗HCV方案，可与特定化疗药物结合使用，但需考虑潜在的药物间相互作用(DDI)(表1)^[4,5]。目前尚无格卡瑞韦(GLE)/哌仑他韦(PIB)在肿瘤人群中的丙肝疗效数据，基于SOF的DAAs方案在肿瘤患者中SVR率可达90%以上，且可与化疗同时进行^[63,64]。基于SOF的泛基因型方案与常见化疗药物间无显著DDI，SOF+DCV、SOF/VEL等方案与常见靶向药物和免疫治疗药物间DDI也较少(表1)。

DAAs治疗不仅可减缓肝硬化进展，还有机会完全缓解惰性非霍奇金淋巴瘤，显著降低造血干细胞移植人群中HCV相关霍奇金淋巴瘤的复发率，提高患者五年存活率^[64,65]。DAAs治疗后获得SVR对其他实体肿瘤的发生、复发是否有影响尚未有明确结论。中国台湾一项针对使用干扰素患者的真实世界研究则显示，肝外肿瘤发生率在获得和未获得SVR的患者中差异无统计学意义，但获得SVR的<65岁患者胃癌及非霍奇金淋巴瘤的患病风险更低^[58]。

慢性HCV感染存在多种肝外表现，最常见为混合型冷球蛋白血症及非霍奇金淋巴瘤，其他还包括慢性肾病、扁平苔藓、糖尿病、干燥综合征、类风湿性关节炎、迟发性皮肤卟啉病等^[66]。患者可能因肝外表现而首先前往非肝病科、非感染科的其他科室就诊，而目前对HCV感染肝外表现的临床关注不足，可能导致此类患者的HCV感染不能及时获得诊断。提示非肝病、非感染科的医师也应提升对丙肝的认识，针对具有疑似HCV感染肝外表现的患者进行筛查。

研究显示，DAAs治疗在合并肝外表现的HCV感染患者中不但能有效达到SVR，同时也可缓解肝外疾病，显著降低HCV感染相关心血管疾病(HR＝0.57)及突发糖尿病(HR＝0.53)的发病风险^[67,68]。因此具有肝外表现患者一般情况下均应优先进行抗HCV(对因)治疗，以无干扰素的DAAs方案为首选方案；合并肾损伤、迟发性皮肤卟啉病、缺血性损伤等肝外表现的患者应避免或谨慎使用含RBV的抗HCV方案^[69]。可酌情进行非对因治疗以控制肝外症状，此类治疗若与抗HCV治疗同时进行，需注意抗HCV药物与合并用药之间是否存在DDI：泛基因型DAAs方案与他汀类降脂药、降血压药物胺碘酮和地高辛，以及甲氨蝶呤存在显著DDI或不可联用，四种方案中SOF/VEL的DDI相对较少(表1)。

丙肝消除需要社会各界共同努力，因此面临的的挑战也是多重的。在整体公共卫生层面上，我国近年颁布了一系列政策文件，并以"2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁"为战略目标，对丙肝消除工作给予了大力支持。目前已有部分医院结合地方医保政策、当地丙肝高危人群特点等开展试点活动，探索提高筛查诊断率、完善诊疗衔接体系的高效途径。但如何提升地方政府对丙肝消除的关注度、推广小范围试点经验，并根据不同地区社会环境、经济及医疗水平制定合适的消除计划则是随后要面对的重要挑战。医护层面上，非感染/肝病科医师对丙肝诊疗的认知不足、院内丙肝管理欠佳是目前丙肝消除中的主要挑战之一^[70]。许多丙肝高危患者首诊于非感染/肝病科，及时发现、转诊这类患者对消除丙肝至关重要。除了政策支持及医护人员认知的提升外，标准筛查流程框架的建立可帮助各地医务工作者更有效地开展消除工作。近期《中国丙型病毒性肝炎院内筛查管理流程(试行)》^[71]的发表就为医务工作者在院内开展丙肝消除提供了一个高效标准的参考体系。而如何对PWID等游离于医疗系统外的高危人群建立一个有效的标准筛治流程也值得进一步探索。总之，我国在消除丙肝的过程中还有许多问题有待研究和探索，需要临床医师、公共卫生工作者与社会各界通力合作，以早日达成丙肝消除目标。