肾移植是终末期肾病(End stage renal disease，ESRD)最有效的治疗方法，与长期透析治疗相比，肾移植可使ESRD患者的长期生存率提高3倍^[1]。在全球范围内，肾源短缺的问题普遍存在，而感染丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)的肾脏被丢弃加重了这一现象^[2,3]。目前丙型肝炎(丙肝)治疗已进入无干扰素(Interferon，INF)的泛基因型时代^[4]，随着直接抗病毒药物(Direct antiviral agents，DAAs)的出现以及人们认知的改变，从2016年开始丙肝肾源浪费的局面逐渐改善。多项研究表明^[5,6]，HCV阴性受者接受HCV阳性供体的肾脏移植经DAAs治疗后短期效果良好，美国移植学会专家^[7]将移植受者命名为"接受HCV病毒血症供体肾脏的未感染受者"(Uninfected recipients of HCV viremic donor kidneys，D+/R－)"，本文采用此表述方式。该文就HCV阴性受者接受HCV阳性供体肾移植抗病毒治疗的研究进展作一综述。

过去20年，INFα治疗肾移植后感染HCV的患者疗效欠佳、不良反应较多，HCV阳性供体肾脏被认为是肾移植的禁忌证。此外，因无法区分供体有无活动性病毒血症以及移植后缺乏安全高效的抗病毒治疗，HCV阳性供体肾脏的使用受到限制^[8]，仅限用于HCV阳性受者、移植肾复发、进行性HCV相关肾小球病，以及肝纤维化胆汁淤积性肝炎等晚期患者。DAAs的出现彻底改变了上述局面，使HCV病毒血症供体肾脏移植到HCV阴性受者体内成为可能。

2015至2020年HCV病毒血症供体肾脏的数量显著增加，然而，由于多种原因在中国及欧美国家的HCV病毒血症供体肾脏至今仍未被充分使用^[9,10,11,12]，回顾2015年1月至2018年12月的移植数据发现，与HCV阴性供体肾脏的丢弃风险相比，HCV病毒血症供体肾脏的丢弃风险显著增高(OR＝2.29，95%CI 2.15~2.43比 OR ＝1.20，95%CI 1.15~1.29)^[12]。

DAAs的广泛应用使被丢弃的肾脏用于移植，从而扩大了供体库。最新研究^[13]表明D+/R－患者经过DAAs治疗后持续病毒学应答(Sustained virological response，SVR)率达到99%，DAAs的出现使未被利用的HCV病毒血症肾脏得到充分利用，也为大部分等待肾移植的患者缩短等待时间，减少透析费用。此外，对于医院和社会来讲，HCV阴性受者接受HCV病毒血症供体肾脏可以节约成本。美国的成本效益研究^[14]表明，与等待HCV阴性供体肾脏的HCV阴性受者透析产生的费用相比，将HCV阳性供体肾脏移植给HCV阴性受者的费用可减少191 000美元。因此，在未来将HCV病毒血症供体的肾脏用于HCV阴性受者已成为一种趋势。

根据靶点不同，DAAs可分为非结构蛋白3/4A(Non-structural proteins，NS3/4A)蛋白酶抑制剂、非结构蛋白5A(Non-structural proteins，NS5A)蛋白酶抑制剂和非结构蛋白5B(Non-structural proteins，NS5B)蛋白酶抑制剂3类，它们能够抑制HCV RNA翻译及加工，进而阻断HCV复制及表达，最终清除HCV。DAAs从2011年开始被用于HCV感染者，其有效性及安全性逐渐在肝移植受者中得到证实，也被应用于肾移植中。

在中国开展的临床试验^[15]表明，索磷布韦/维帕他韦(Sofosbuvir/velpatasvir，SOF/VEL)方案治疗D+/R－患者的12周SVR率达100%，且HCV RNA均为阴性。Sise等^[16]研究显示，在D+/R－患者中，格卡瑞韦/哌仑他韦(Glecaprevir/pibrentasvir，GLE/PIB)方案普遍耐受。一项为期1年的单中心回顾性研究发现^[17]，D+/R－患者移植后经过12周GLE/PIB、SOF/VEL及来迪派韦/索磷布韦(Ledipasvir/sofosbuvir，LDV/SOF)治疗，肾功能和排斥率与接受HCV阴性供体肾移植的患者相似。同样，一项荟萃分析^[18]结果显示，D+/R－患者肾移植后不同DAAs方案的12周SVR率分别为GLE/PIB组100.0% (95%CI 100.0~100.0)、SOF/VEL±利巴韦林(Ribavirin，RBV)组100.0%(95%CI 100.0~100.0)、艾尔巴韦/格拉瑞韦(Elbasvir/grazoprevir，EBR/GZR)±RBV组100.0%(95%CI 94.2~100.0)和LDV/SOF±RBV组99.0%(95%CI 86.5~100.0)。尽管DAAs方案不同，但D+/R－患者的总体12周SVR率为100.0%(95%CI 99.2%~100.0%)，不良反应和严重不良反应发生率分别为1.9%(95%CI 0~4.9%)和0(95%CI 0~1.5%)，该研究进一步证实了DAAs在D+/R－患者中具有安全性及有效性。D+/R－患者服用DAAs后容易出现的不良反应主要有一般症状(疲劳、恶心、头晕或头痛，39.3%)、胃肠道症状(胃肠道出血或腹泻，7.2%)、血压不稳定(1.1%)和皮肤问题(光敏性或皮疹，0.9%)，极少数会出现的严重不良反应包括贫血(1.1%)、门静脉血栓形成(0.6%)、链球菌菌血症和肺炎(1.1%)等，这些不良反应经过对症治疗后均可消失^[19,20]。因此，DAAs在D+/R－患者中服用方便，安全性好，不良反应少，病毒学治愈率高，这为D+/R－肾移植患者带来了更光明的前景。

对于D+/R－肾移植患者治疗方案的选择主要取决于移植后估算的肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)。SOF主要通过肾脏排泄，肾功能不全患者的清除率会降低，导致患者体内SOF主要代谢物GS-331007浓度显著升高。LDV代谢尚不清楚。VEL主要在肝脏中清除。German等^[21]研究发现，与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肾功能不全患者中SOF的曲线下面积(Area under curve，AUC)值分别增加61%、107%和171%，GS-331007的AUC值分别增加55%、88%和451%。一项针对LDV/SOF治疗丙肝肾功能不全患者的研究显示^[22]，LDV/SOF在慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)1期、2期及3期患者的12周SVR率分别为97.0%、97.1%和94.7%，因此LDV/SOF治疗CKD3期以下(即eGFR≥30 mL·min^－1·1.73 m^－2)丙肝肾功能不全患者是有效的。对于CKD 4~5期(即eGFR<30 mL·min^－1·1.73 m^－2)患者使用LDV/SOF的有效性尚未确定。来自日本的研究显示^[23]，接受LDV/SOF治疗的CKD 4~5期患者经常发生严重不良反应，因此这部分患者禁用LDV/SOF。因此，CKD 1~3期D+/R－患者选择含SOF方案是安全有效的。

GLE和PIB经肾脏排泄量极少，Smolders等^[24]研究发现，与正常受试者相比，轻度、中度、重度肾功能不全及ESRD受试者中GLE/PIB的AUC值分别增加13%、30%、45%和56%。研究表明^[25]，CKD 4~5期患者接受GLE/PIB治疗12周后，SVR率为98%。Kumada等^[26]也报道了相似的结果。国外的一项多中心开放性研究证实^[27]，GLE/PIB方案对于接受肝肾移植的慢性HCV基因1~6型感染者具有安全性及有效性。因此，泛基因型GLE/PIB对CKD 1~5期及血液透析的D+/R－肾移植患者是一种安全且有效的治疗方案。

综上所述，肾移植后CKD 1~3期患者可选择泛基因型含SOF方案或GLE/PIB，CKD 4~5期和血液透析患者可选择泛基因型GLE/PIB。

D+/R－患者肾移植后应关注抗排异药物与抗病毒药物之间发生的药物-药物相互作用(Drug-drug interation，DDI)。抗排异药物主要是免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、霉酚酸、依维莫司、环孢素及他克莫司等，其中硫唑嘌呤和霉酚酸联合DAAs治疗不会产生显著的DDI，依维莫司可与所有DAAs方案联合使用。相关研究^[24,28]表明，环孢素与GIE/PIB和含SOF方案之间不存在DDI，因此二者联合使用时可不考虑环孢素浓度。他克莫司与GLE/PIB及含SOF方案之间存在DDI。一项单中心回顾性研究表明^[29]，D+/R－患者从开始接受治疗到治疗结束，他克莫司的浓度/剂量比值由43.5%降低到24.0%。Smolders等^[30]研究发现，在D+/R－患者接受他克莫司联合含SOF方案治疗过程中，他克莫司血药浓度逐渐降低(开始6.9，结束5.4，P＝0.004)。

综上所述，对于D+/R－肾移植患者使用硫唑嘌呤、霉酚酸、依维莫司及环孢素等免疫抑制剂联合GLE/PIB或含SOF方案治疗时不需要监测血药浓度和调整剂量，而他克莫司联合GLE/PIB或含SOF方案治疗时则需要监测血药浓度和调整剂量。

研究表明^[31]在未治疗的情况下，D+/R－患者肾移植后HCV感染风险较高。感染HCV会引起并发症，这些并发症可通过DAAs预防。然而，D+/R－肾移植患者DAAs治疗时间有争议^[32,33]。目前存在多种方案：在移植前、移植后早期或移植后数周、数月给予DAAs防止D+/R－患者感染HCV。早期进行DAAs治疗可减少并发症、缩短时间且降低成本，而DAAs延迟治疗可能会出现严重并发症。国外相关的临床试验显示，D+/R－患者在移植前、移植后早期给予DAAs治疗未观察到严重并发症^[34,35]，而在移植后3个月给予DAAs治疗观察到严重并发症^[36]。Durand等^[37]研究发现，与移植前、移植后早期治疗相比，D+/R－患者延迟治疗会出现巨细胞病毒(Cytomegalo virus，CMV)血症(60%)、BK病毒(BK virus，BKV)血症(34%)、天冬氨酸转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)升高≥正常值3倍(19%)、急性排斥反应(7.5%)及纤维化胆汁淤积性肝炎(2%)等严重并发症。Lentine等^[38]研究也观察到同样的结果。此外，一项关于DAAs治疗D+/R－患者的研究发现^[39]，在移植前和移植后7 d内给予DAAs联合依折麦布治疗，可预防D+/R－患者移植后出现慢性HCV感染。Gupta等^[40]研究表明，D+/R－患者在移植后4 d内使用DAAs可显著减少HCV传播。另外，临床实验^[33]表明，D+/R－患者体内HCV病毒血症一旦被抑制，eGFR会随着时间的推移得到改善，治疗结束时(61±18)mL·min^－1·1.73 m^－2，治疗结束4周(66±19)mL·min^－1·1.73m^－2，治疗结束12周(67±17)mL·min^－1·1.73 m^－2。因此，D+/R－患者越早治疗，并发症的发生率越小，对患者预后越好。

D+/R－患者肾移植后出现的并发症使移植肾功能和移植患者存活率显著下降^[41]，因此，临床中应重视这部分患者移植后的管理。首先，仔细评估患者病情严重程度及观察肝脏和非肝脏HCV相关合并症。其次，应注意肾移植患者移植后HCV复发。虽然临床中同种异体移植受者肾移植后HCV复发概率小，但是HCV感染与移植后蛋白尿、糖尿病等发生密切相关，故移植后出现HCV复发应立即进行抗病毒治疗。一项多中心前瞻性队列研究表明^[42]，肝或肾移植患者出现HCV复发后接受含SOF方案治疗，12周SVR率可达到95.7%，且不良反应少。目前对于D+/R－患者肾移植后HCV复发研究较少，大部分研究表明^[16,17,18]接受DAAs治疗后患者血清HCV RNA均为阴性，尚未观察到HCV复发，因此需要长期随访观察D+/R－患者HCV复发情况并制订合适的DAAs治疗方案。最后，建议移植患者定期复查肝肾功能、HCV RNA、腹部彩超及肝脏瞬时弹性成像等。在肝肾功能异常和/或病毒载量增加的患者中应考虑调整DAAs药物。所有D+/R－肾移植患者应禁止抽烟和饮酒，慎用肝肾毒性药物，适量运动，均衡饮食，以增强免疫力。至今中国关于丙肝肾移植的报道相对较少，《器官移植术后丙型肝炎病毒感染诊疗规范(2019版)》^[43]建议eGFR≥30 mL·min^－1·1.73 m^－2肾移植患者使用含SOF方案联合免疫抑制剂治疗时，不需要调整2种药物的剂量，而eGFR<30 mL·min^－1·1.73 m^－2患者则需要调整。

截至目前，我国通过国家药品监督管理局新药注册申请的DAAs药物有：可洛派韦(Coblopasvir，CLP)，拉维达韦(Ravidasvir，RDV)，依米他韦(Yimitasvir，YMV)，3种药物均为NS5A抑制剂。其中，CLP 60 mg联合SOF 400 mg，1次/d，疗程12周，用于初治或IFN经治的基因1、2、3、6型成人慢性HCV感染，可合并或不合并代偿期肝硬化。RDV 100 mg联合达诺瑞韦/利托那韦(Danoprevir/ritonavir，DAV/RTV)100 mg和RBV 500 mg，2次/d，疗程12周，用于初治的基因1b型慢性HCV感染的非肝硬化成人患者。YMV 0.1 g联合SOF 400 mg，1次/d，疗程12周，用于成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎。CLP及YMV用于合并轻度肾功能不全的无肝硬化患者不需要调整剂量，对于合并中度、重度肾功能不全及肾移植患者中未确定其安全性及有效性。对于RDV在肾功能不全及肾移植患者中亦未确定其安全性及有效性。

DAAs的出现实现了丙肝的成功治愈，因其良好的安全性、有效性及短疗程性，提高了丙肝肾源的利用率，但是它对移植肾功能长期影响仍有待进一步研究。现有文献对D+/R－患者的随访时间多为1年，缺乏5年、10年等长期随访的数据，可以作为今后研究的重点。目前D+/R－患者肾移植后使用DAAs多采用12周方案，但器官移植后发生的急性HCV感染，在药物剂量及疗程上尚未达成共识，需要更多临床研究数据验证。另外，国产DAAs药物在肾功能不全及肾移植患者的安全性及有效性尚无有效数据支撑，需要更多研究支持。