自2022年5月起猴痘首次在全球非流行地区出现暴发流行，被世界卫生组织定义为国际关注的突发公共卫生事件。本次猴痘疫情与以往非洲地区流行的猴痘疫情相比，在病原学、流行病学及临床特点等方面均表现出较大差异。本文就此次猴痘疫情病毒的病原学、流行病学、临床表现以及目前可及的抗病毒治疗、疫苗进行综述，为猴痘临床防治提供参考。
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猴痘(Monkeypox，MPX)是一种由猴痘病毒(Monkeypox virus, MPXV)引起的人畜共患传染病，早期大多发生在中非和西非。其症状与天花相似，但病情较轻，主要表现为发热、头痛、肌肉疼痛、乏力、淋巴结肿大及各形皮疹，不同时间、地区人群的病死率在1%~10%[1,2]。2022年5月，英国暴发猴痘疫情，后逐渐蔓延至欧洲、北美、东南亚及太平洋等地区，截至2022年11月11日，全球已有超过79 000例确诊病例，其中非流行地区(非洲以外地区)超过78 000例[3]。世界卫生组织(WHO)于2022年7月宣布将本次在非流行国家暴发的猴痘疫情列为国际关注的突发公共卫生事件[4]。与以往的疫情相比，本次疫情大部分患者无非洲旅居史及感染动物接触史，是猴痘首次在非流行地区出现大量人际传播[5]。此外，本次疫情中猴痘的传播途径及临床表现与以往也表现出差异。因此，本文对此次猴痘病毒的病原学、流行病学、临床表现以及抗病毒治疗、疫苗进行综述，为猴痘临床防治提供参考。
猴痘病毒属于正痘病毒属(Orthopoxvirus, OPXV)，其属内近亲还包括天花、牛痘及痘苗病毒，为双链DNA病毒，其感染表现与天花相似[6]。根据不同的基因结构，猴痘病毒最初被分为西非支及中非支(或刚果盆地支)[7]，但在近期的疫情中被分离出第3支。自此，猴痘病毒被分为Ⅰ、Ⅱa及Ⅱb(也称1、2、3)支，Ⅰ对应中非支，Ⅱ对应西非支，Ⅱb则包含来自2017至2019年各地散发病例及2022年全球疫情中分离出的毒株[8]。与之前的猴痘病毒株不同，Ⅱb表现出显著的人传人特点。因此，有学者提议将其命名为hMPXV1以区别于以往的猴痘病毒。为表示病毒的系谱关系，hMPXV1又被定义为A系，其下划分了A.1、A.2及A.1下属谱系A.1.1。2022年引起全球猴痘疫情暴发的病毒谱系被称为B.1，是目前发现A.1.1的首个下属谱系[8,9]。
流行病学研究表明，B.1谱系的变异率高于预期，预示着病毒进化速度的加快[9]，这可能与APOBEC3蛋白有关[10]。APOBEC3蛋白是一种人类淋巴细胞内的免疫蛋白，其本质是胞嘧啶脱氨酶，通常在病毒感染时表达增多，通过脱氨或非脱氨的方式诱导病毒基因突变，从而起到广泛的抗病毒作用[11,12]。但在某些情况下，APOBERC3介导的突变可能不会完全破坏病毒，反而导致了突变体的产生[11,13]。B.1谱系的分离株目前为止已被发现了至少46种特有的单核苷酸多态性(SNPs)，包括24种使其从最相近的参考序列分离成独立谱系的非同义突变[14]。在这46种突变中，有41种可被归为APOBEC3样突变[15]。然而，这些基因差异是否以及如何导致猴痘病毒流行病学特征的改变尚不清楚。Wang等[15]将1 121种SNP分配到猴痘病毒的187个开放阅读框(ORF)中，发现OPG210、OPG023、OPG047、OPG071、OPG105、OPG109、OPG153、OPG188、D2L样及A27L样蛋白容易发生突变，并分别在MPXV-2022分离株(Ⅱb株)OPG105和OPG210蛋白对应的ORF中发现了4个和3个核苷酸替换。OPG105的同源蛋白L6R在牛痘和天花病毒中高度保守[16]。OPG210的同源蛋白B21R则被认为与猴痘病毒的传播方式及其引起的宿主反应密切相关[9]。
1958年，猴痘首次被发现于实验猴，因此被命名为猴痘，是一种人畜共患病[17,18]。1970年，猴痘首次出现人类感染，患者是刚果民主共和国(DRC)1例9个月大的婴儿[19,20]。此后，猴痘开始在非洲多个国家(包括DRC、中非共和国、尼日利亚及利比亚等)流行，其中大部分病例数集中在DRC。猴痘最初由动物(某些啮齿类动物和灵长类动物)向人类传染[21]，随后在流行地区逐渐出现人际传染，传播途径包括皮肤、黏膜、呼吸道传播及垂直传播，接触患者皮疹、痂壳、体液及其污染物，或长时间近距离交流是传染的高危因素[22,23]。
在2022年5月以前，非流行地区(非洲以外地区)出现的从境外输入或通过动物感染猴痘病例很少再出现人际传播。2003年，在美国中西部暴发了第一次非洲以外地区的猴痘病毒感染，共47例确诊或临床诊断病例，传染源为与加纳大鼠共处后被感染的进口宠物土拨鼠，患者均通过接触被感染的土拨鼠或其周围环境(如笼子、宠物窝等)而被传染[24,25]。此后，英国、以色列及新加坡等地陆续出现散发病例，除英国1例院内感染及2例家庭感染外，其余患者均在发病前有过非洲(主要是尼日利亚)旅居史[26,27,28]。
然而，与历史上输入的猴痘病毒不同，此次疫情中发现的首批病例均未被发现有流行地区旅居史。从2022年5月英国伦敦和英格兰北部出现猴痘流行以来，本次猴痘疫情已波及至少15个非洲以外的国家(包括欧洲、美洲、地中海、西太平洋及东南亚等地区)，累计出现超过7万例猴痘确诊病例，其中绝大多数出现在欧洲及美洲地区[29]，是首次在非流行地区出现大量人际传播。根据WHO的统计数据，截至2022年11月1日，本次猴痘疫情中，有87.3%的患者为男男性行为者(MSM)，性传播占所有传播途径的71.7%[3]。在一些患者的精液中发现猴痘病毒DNA与鼻咽拭子DNA水平相当[30]，并从精液中分离出传染性猴痘病毒[31]。同时，本次病变的部位主要集中在肛周及生殖器附近，猴痘病毒DNA在其他体液中清除很久后仍存在于腹股沟阴囊病灶中[32]。以上证据都表明性接触可能是本次疫情最主要的传播途径。此外，本次疫情中首次记录了由人到狗的传播形式[33]。
据估计，此次疫情中意大利早期的传染数(Rt)为2.43，并在2022年6月12日后开始下降[34]。针对2022年7月22日之前所有病例统计的估计Rt为1.29[35]，而一项针对欧洲2022年8月底及以前MSM感染人群的估计基本传染数(Ro)为2.44[36]，提示虽然目前全球猴痘病例数呈下降趋势，但在MSM人群中仍有进一步扩散的趋势。然而用于预测当前疫情走向的假设模型尚存在争议。Endo等[37]的数据模型假设猴痘主要通过性传播，根据英国性伴侣数据推断，在MSM人群中暴发大规模疫情(>10 000例)的可能性高，对于非MSM社区，即便是在没有公共卫生措施的情况下，疾病持续传播的可能性也很低。另一个易感-暴露-感染-恢复(SEIR)模型被提出，在典型高收入欧洲国家背景下，即便没有公共卫生干预，疫情最终也会逐渐消退，而公共卫生干预能大幅减少疫情规模和持续时间[38]。然而，第二种模型未重点考虑性传播对疫情的影响，可能低估了疫情的预期规模和持续时间。
猴痘潜伏期通常为5~13 d，呈自限性，病程约2~4周，其病程分为以前驱症状为主的病毒入侵期和以皮疹为主的皮疹暴发期。前驱症状主要包括发热、头痛、肌痛、乏力及淋巴结肿大，其中淋巴结肿大是猴痘区别于其他出疹性疾病的重要临床表现。皮疹暴发期的典型皮疹为单形性，呈离心性播散，包括斑疹、丘疹、水疱、假性脓疱及结痂5个发展阶段。患者皮疹从几个到几千个不等，主要位于面部、躯干、手臂和腿部。皮损常发生于手掌和足底，通常所有皮损处于相同阶段[6,39,40]。
本次暴发流行猴痘与之前典型的临床特征相似，但也有一些差异。根据WHO的统计数据，本次疫情的平均潜伏期为6~13 d。皮损是最为常见的临床表现及首发症状，在患者中的发生率为85.5%[3]。大部分患者在无前驱期情况下出现皮损。皮损首发部位以肛门-生殖器区域为主，也有病例以口腔溃疡起病，这可能与病毒入侵部位有关[41]。一项西班牙的研究显示，有过肛交性行为的MSM直肠炎发生率(41/108，38%)明显高于无肛交MSM(4/58，7%)；且在19例扁桃体炎的患者中，18例存在口交的性行为[42]。随后皮疹可发展至躯干、四肢、面部、手掌及脚掌，多个演变期的皮疹常同时出现，但多数患者的皮损数量较少(<10个)。部分患者仅表现出单个生殖器溃疡、甚至无皮疹，导致该疾病易被误诊为其他性传播疾病(STI)或普通感冒[41]。黏膜损伤累及直肠者可出现直肠疼痛、直肠炎、里急后重及腹泻等；累及口咽部则可出现咽痛、吞咽困难及扁桃体炎等症状[41,43]。在本次疫情中全身症状较为常见，包括发热(58.3%)、头痛(31.5%)及乏力(29.4%)等，常出现在首发皮损之后，全身皮疹之前，也可不出现[41]。特征性的全身淋巴结肿大在本次疫情中发生率仅为22.2%[3]。
截至2022年10月28日，本次疫情总体住院率为6.6%，病死率<0.1%[3]。除治疗皮肤黏膜破损继发的软组织感染外，缓解直肠疼痛是患者住院治疗的主要原因[41,43]。其他住院原因还包括病变累及口咽部、眼部及神经系统导致的严重咽峡炎、会厌炎、睑缘炎、结膜炎、角膜炎、脑炎及脑脊髓炎等[41,44]。
相较于以往的猴痘疫情，本次疫情患者的临床表现并不典型，疾病初期容易被误诊。本次疫情中，美国的前17例确诊病例确诊为猴痘的平均时间是皮疹出现后的11 d，其中1例患者在8 d内求医4次，另1例患者在皮疹出现3周后才被诊断出OPXV[45]。因此，在发现不典型皮疹病例时，快速的实验室诊断技术对于猴痘的确诊非常重要。
实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测是目前猴痘确诊的首选方法[46]。WHO推荐了3种RT-qPCR检测方法，具体区别见表1。
世界卫生组织推荐的3种实时定量聚合酶链反应检测猴痘病毒方法
因病毒血症时间窗较短，相较于血液，更推荐皮疹痂壳、拭子及呼吸道分泌物作为检测样本[46]，但其他部位的样本也可能检测出病毒DNA。西班牙的一项研究采集了2022年5至6月12例猴痘患者(皮肤病灶PCR确诊)的唾液、直肠拭子、精液、尿液及粪便样本进行实时PCR检测，唾液样本的病毒DNA阳性率最高(所有唾液样本中均可检出病毒DNA)，但直肠拭子样本的病毒载量最高。此外，鼻咽拭子、精液、尿液及粪便样本中也可出现病毒DNA，只是不同样本间病毒阳性率及病毒载量有所差异[50]。
猴痘的临床症状可能与麻疹、水痘带状疱疹、单纯性疱疹、梅毒、播散型淋病或其他细菌、病毒感染所致出疹性疾病非常相似，临床上可以根据发病早期是否出现淋巴结肿大、皮疹是否呈离心性发展以及皮疹是否处于同一发展阶段进行初步推断是否为猴痘。但根据本次疫情发布的病例报告可知，非猴痘流行区域的猴痘临床表现不典型，容易误诊，因此应尽可能对疑似或临床诊断病例进行PCR以明确诊断。
大多数免疫系统正常的猴痘患者只需要进行支持治疗和疼痛管理即可。然而对于出现严重并发症(出血、大面积皮损、败血症、脑炎、眼部或眶周感染)的患者，病变累及关键部位可能影响重要功能的患者(如咽喉瘢痕或狭窄可能影响进食等)，以及免疫功能受损者、儿童、孕妇及老年人等高危人群，可尝试进行抗病毒治疗[51]。
目前还没有批准专门用于猴痘的抗病毒药物。然而，为天花开发的治疗药物可能也对猴痘有效。WHO及美国疾病控制与预防中心(CDC)认为可用于猴痘治疗的抗正痘病毒药物包括特考韦瑞(Tecovirimat)、西多福韦(Cidofovir)、布林西多福韦(Brincidofovir)以及痘苗免疫球蛋白(VIG)等[51]。目前用于临床治疗猴痘的药物主要为特考韦瑞，其他药物虽在细胞及动物实验中被证实具有抗猴痘病毒的作用，但尚未在猴痘患者中进行临床试验。
特考韦瑞被欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗包括天花、猴痘在内的多种正痘病毒感染，也被美国CDC批准用于猴痘的同情治疗(也称临床试验药物的扩大使用)[51,52]，是目前临床上用于抗猴痘病毒治疗的主要药物。其通过阻断病毒包膜蛋白VP37，限制病毒从细胞的释放，从而限制病毒的体内播散及体外传播[53]，在体内及体外均表现出广泛的抗正痘病毒作用[54,55]。一项动物实验表明，与安慰剂相比，特考韦瑞能提高致死剂量猴痘病毒感染实验动物的生存率[56]。此外，两份来自英国和美国的病例系列分别对2018年8月15日至2021年9月10日在英国确诊猴痘的7例患者及2022年5月19日至31日在美国确诊的17例猴痘患者进行了人口特征、临床表现及治疗反应等方面的评估，认为特考韦瑞能缩短病程及病毒脱落时间[45,57]。另1例从尼日利亚返回的美国重症猴痘患者在使用特考韦瑞治疗后病情得到了控制[58]。特考韦瑞可通过口服或静脉给药，疗程为14 d。13 kg以上的患者首选口服给药，若患者无法进食可静脉用药，但应在恢复进食后尽快改用口服给药完成14 d的疗程。药物用法、剂量见表2。目前抗猴痘病毒药物临床试验统计见表3。
特考韦瑞治疗猴痘用药方法
特考韦瑞治疗猴痘用药方法
| 给药方式 | 体质量(kg) | 剂量和方法 |
|---|---|---|
| 口服给药 | 13~ 25 | 200 mg，1次/12 h |
| >25~ 40 | 400 mg，1次/12 h | |
| > 40 | 600 mg，1次/12 h | |
| 静脉给药 | 3~ 35 | 6 mg/kg，1次/12 h |
| >35~120 | 200 mg，1次/12 h | |
| >120 | 300 mg，1次/12 h |
抗猴痘病毒(MPXV)药物临床试验统计[59]
抗猴痘病毒(MPXV)药物临床试验统计[59]
| 临床试验标号 | 标题 | 试验类型 | 研究药物 | 进行状态 |
|---|---|---|---|---|
| NCT05559099 | 特考韦瑞用于治疗MPXV | Ⅱ期临床试验 | 特考韦瑞 | 正在招募 |
| NCT05534984 | 特考韦瑞用于治疗人类MPXV的研究 | Ⅲ期临床试验 | 特考韦瑞 | 正在招募 |
| NCT05534165 | 特考韦瑞在非住院MPXV患者中的研究 | Ⅲ期临床试验 | 特考韦瑞 | 尚未招募 |
| NCT05597735 | 特考韦瑞在MPXV患者中有效性及安全性评估 | Ⅲ期临床试验 | 特考韦瑞 | 尚未招募 |
| NCT02080767 | 特考韦瑞(ST-246)用于治疗正痘病毒暴露 | 扩大使用试验 | 特考韦瑞 | 可用于扩大使用 |
| NCT00728689 | 一种实验性天花药物的Ⅰ期试验 | Ⅰ期临床试验 | 特考韦瑞 | 已完成 |
目前被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于猴痘预防的正痘病毒疫苗包括二代痘苗病毒(VACV)活疫苗ACAM2000，以及三代减毒活疫苗MVA-BN(商品名JYNNEOS或IMVAMUNE)[60,61]，它们通过活化VACV特异性CD4+和CD8+ T淋巴细胞并刺激机体产生VACV中和抗体，起到对正痘病毒的保护作用[62]。
疫苗接种分为暴露前预防接种(PrEP)及暴露后预防接种(PEP)两种形式。对于PrEP，二代及三代疫苗在动物模型中对猴痘的保护率在85%左右[63,64]，在人体也能诱发显著的抗体反应[65]。此外，一项研究调查了DRC天花疫苗接种停止后30年间猴痘发病率的变化，结果提示疫苗接种可有效降低流行地区猴痘发病率[66]。对于未接种的人群，PEP同样能够预防发病或减轻疾病严重程度。暴露之后立即接种的保护效果最佳，随后效果会随时间逐渐减弱，理想的接种时间在暴露后4 d之内，在未出现症状、暴露后14 d内均可接种[67,68]。JYNNEOS因其安全性更高更为常用，全程需接种2剂(每剂0.5 mL)，间隔4周。
在安全性方面，ACAM2000作为可复制疫苗，为具有传染性的活痘苗病毒，接种后可能出现出疹、发热、头痛及肌痛等不良反应，对于免疫功能低下或患有湿疹或特应性皮炎的人群，接种后可能出现进行性痘苗病毒感染、痘性湿疹等并发症，孕妇接种可造成胎儿感染甚至死胎[69,70]。相较于ACAM2000，MVA-BN疫苗的安全性更高，但其对怀孕及哺乳期妇女的安全性及有效性仍存在争议[71,72]。关于疫苗接种在猴痘疫情中的临床研究总结见表4。
猴痘疫苗研究统计[59]
猴痘疫苗研究统计[59]
| 临床试验编号 | 标题 | 研究类型 | 研究药物 | 进行状态 |
|---|---|---|---|---|
| NCT05522296 | 猴痘疫苗接种后的突破性感染 | 观察性研究 | MVA-BN疫苗 | 招募中 |
| NCT05562323 | 猴痘疫苗诱导反应的特征：一项观察性前瞻性队列研究 | 观察性研究 | MVA-BN疫苗 | 招募中 |
| NCT05438953 | 猴痘感染风险接触者随访：一项前瞻性队列研究 | 观察性研究 | MVA-BN疫苗 | 尚未招募 |
| NCT02977715 | IMVAMUNE®天花疫苗在刚果民主共和国有感染猴痘风险医护人员中的使用 | Ⅲ期临床试验 | MVA-BN疫苗 | 进行中 |
| NCT05512949 | 评价MVA-BN猴痘疫苗减剂量策略的免疫原性试验 | Ⅱ期临床试验 | MVA-BN疫苗 | 招募中 |
| NCT03745131 | 对接受Imvanex®医护人员进行的队列研究 | 观察性研究 | MVA-BN疫苗 | 已完成 |
引起2022年非流行地区猴痘疫情的猴痘病毒主要属于Ⅱb支系。与以往的猴痘疫情相比，本次猴痘传播途径主要以性传播为主，成年男性居多，大多数临床症状较轻，与流行地区相比，非流行地区猴痘的临床表现更轻，皮疹数量较少，但常呈多形性(多个发展阶段同时出现)，无明显前驱症状，住院率与病死率也更低。这些可能都与Ⅱb支系基因组的进化有关，但仍需进一步研究确认。猴痘目前主要依靠PCR确诊，不同的检测方法及检测靶点对病毒的敏感度，及其能对病毒进行划分的精度不同。目前治疗的主要是对症支持治疗为主，尚无针对猴痘病毒的抗病毒药物及预防疫苗，特考韦瑞及MVA-BN是目前主要用于治疗和预防猴痘的药物，但其Ⅱ、Ⅲ期临床试验尚未完成，治疗及预防效果有待进一步研究。
本次猴痘的全球暴发流行仍在继续，我国重庆[73]、台湾[74]和香港[75]都有输入病例报道。猴痘的误诊和漏诊可能导致本次疫情规模扩大、持续时间延长。鉴于临床医师对猴痘了解不足，应加强其对猴痘的识别能力，及时对疾病做出诊断，防止新型猴痘在我国传播。同时，开展猴痘预防知识宣传，提高大众尤其是高危人群的防范意识也是预防猴痘在我国流行的重要手段。
彭嘉怡，代海峰，王丹妮，等．再发传染病－猴痘研究进展[J]．中华临床感染病杂志，2023，16(1)：67-74.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2023.01.010.
所有作者均声明不存在利益冲突
