对威海市中心医院收治的1例Lennox－Gastaut(LGS)综合征患儿应用迷走神经刺激治疗的临床资料进行分析，分别以"Lenonx-Castaut Syndrome、Vagus Nerve Stimulation"和"LGS综合征、迷走神经刺激术"为主题词检索PubMed、万方数据库，检索时间为2005年至今。文献检索共检索到27条外文文献，23条中文文献。国外报道、国内多为综述性文章。VNS治疗不仅能够减少发作频率，而且能改善生活质量，是LGS综合征患者非药物治疗新的有效选择。
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Lennox-Gastaut(LGS)综合征是儿童一种常见和最具耐药性的癫痫综合征，尽管临床采用多种抗癫痫药物的个体化和联合用药治疗，多数患儿的发作仍控制不良，对患儿生活质量造成严重影响。近年来文献报道迷走神经刺激术(VNS)对LGS综合征疗效较好。由于其适应证广，不良反应少，效果好，近年来逐渐开展[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12]。现对威海市中心医院应用VNS治疗的LGS综合征1例进行总结报告并文献复习。
患儿，男，7岁，因"反复抽搐发作5年9个月"于2016年6月30日在威海市中心医院神经外科住院，患儿抽搐发作，1岁3个月起病，表现形式：①点头、双上肢上抬，单下发作，每日数次；②眼神凝滞后头突然倾向右侧，双上肢节律性上抬，成串发作，每串数下至十余下，每日3～4串；③突然向前跌倒，四肢强直。患儿曾使用药物有丙戊酸钠、苯巴比妥、氯硝西泮、拉莫三嗪、促肾上腺皮质激素(ACTH)、托吡酯；智力运动发育：起病后运动智力发育落后，无明显倒退。患儿1岁4个月时高热时抽搐1次，表现为双目上视、四肢抽搐、呼之不应，10 min内缓解，完善脑脊液检查诊断为病毒性脑炎。头颅MRI未见异常。视诱发电位P1潜伏期延长，听诱发电位正常，血尿遗传代谢病检查无异常，Gesell发育评估示大运动、精细运动、个人社交中度落后，适应性、语言重度落后。入院查体：神志清，精神尚可。颈软，心肺无异常。四肢肌力肌张力正常。双侧膝反射对称引出，巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。2016年4月10日视频脑电图清醒期右侧多灶性棘波、棘慢波发放，睡眠期期大量广泛性多棘波、棘慢波多棘慢波、慢棘慢波发放，睡眠期少量广泛性快波阵发0.5 s。监测期间未指认特殊事件。
于2016年6月28日利用迷走神经刺激系统(清华品驰生产)对该患儿行迷走神经刺激术治疗。迷走神经刺激系统整套系统由体外参数程控仪、植入体内的刺激电极(3个螺旋型)、NCP刺激器、磁块等部分组成。治疗前予以常规全身麻醉，协助患者取仰卧位且头偏右侧，手术切口(横向)位于甲状软骨水平左侧(长度约3 cm)，将颈阔肌分离后打开颈深筋膜、颈动脉鞘(需沿胸锁乳突肌前缘方向)，将颈内静脉牵开后使左迷走神经干有效显露，对其游离迷处理后将螺旋型刺激电极分别于左迷走神经干上缠绕，应注意电极延长导线需于深筋膜、肌肉上有效固定。左腋前线上端做一纵切口(长约7 cm)，于皮下、胸大肌浅层筋膜间游离并形成一囊袋，将刺激电极的尾线经皮下通条导入囊袋并与NCP刺激器连接锁定。待仪器检测确认正常后植入刺激器，常规对颈部、胸部切口予以有效缝合。
术后2周开机为患儿进行程控，刺激参数：频率30 Hz，脉宽500 μs，刺激时间30 s，间歇时间5 min，刺激强度从0.3 mA开始，术后4周后调至0.6 mA，患儿未再出现跌倒，偶有愣神，间隔时间不详。术后2个月上调0.9 mA后家长诉患儿发作明显减少，程度较前减轻患儿认知状态较前明显好转，与人有眼神交流，与家人有短句语言沟通。术后3个月家长述未发现明显发作，复查脑电图右侧颞区棘慢波、多棘慢波、多形性慢波，左侧前中颞区著，监测到觉醒期1次局灶性发作，刺激参数上调1.0 mA。术后6个月患儿每日均有愣神发作，为1～2次，同期脑电图检查未见与愣神相关异常脑电活动。术后9个月刺激强度逐渐上调至1.5 mA，现刺激强度为1.5 mA，同期口服药物为丙戊酸钠6 ml/次，2次/d；托吡酯25 mg/次，2次/d；拉莫三嗪25 mg/次，2次/d。术后疗效评价为IIIA级。癫痫患儿生活质量问卷(QOLCE)由术前45.90分升至术后60.3分，提示生活质量明显改善。
患儿围术期未发生出血、感染、神经损伤，术后未出现声音嘶哑、咽部疼痛、呼吸困难等不良反应。
以"Lenonx-Castaut Syndrome、Vagus Nerve Stimulation"和"LGS综合征、迷走神经刺激术"为主题词检索PubMed、万方数据库，共检索27条外文文献，23条中文文献。选取病例均为2种或以上抗癫痫药物正规联合治疗无效，致痫灶定位困难或不同意手术治疗、病灶切除后仍有发作者。林久銮等[13]报道1例18岁男性LGS患者，病史16年，每日多次发作，发作类型为强直发作、失张力发作、全身强直阵挛发作，伴有精神运动发育迟滞，术前口服2种抗癫痫药物，行VNS治疗后随访6年，McHugh分级为IB级，认知功能好转，无不良反应。凌至培等[14]报道3例LGS综合征，其中1例5岁(病史5年)男性患儿，发作形式为全身强直阵挛发作、强直发作，每3 d发作1次，应用VNS治疗术后随访6个月，发作频率减少至1次/月，强度无变化；1例4岁(病史1年)女患儿，发作形式为全身强直阵挛发作、失神发作，发作2～3次/d，术后发作为1次/周，发作后意识恢复时间较前快；1例8岁(病史7年)女性患儿，发作形式为全身强直阵挛发作、失神发作，发作1次/月，术后发作1次/月，发作强度无变化。You等[15]报道10例应用VNS治疗LGS综合征患儿，男4例，女6例，起病年龄1～98个月，4例失张力发作，3例阵挛发作，2例强直发作，1例全身强直阵挛发作，3例脑萎缩，2例皮质发育不良，5例无明确病因，术前发作持续16～213个月，均口服2种以上抗癫痫药物，术后随访至12～83个月，6例未调整药物，2例减少药物，2例增加药物，7例发作频率减少>50%，2例>75%，1例无变化。Shahwan等[4]报道了9例LGS综合征应用VNS治疗，详细资料见表1。
9例应用VNS治疗的LGS综合征患者的临床资料及术后随访结果
9例应用VNS治疗的LGS综合征患者的临床资料及术后随访结果
| 编号 | 病程(年) | 病因 | 发作类型 | 发作频率 | 随访时间(年) | 发作频率减少 | 发作强度 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 11.4 | TS | T(drops) | 每日多次 | 8.5 | 无发作 | 缓解 |
| 2 | 9.8 | 巨脑回畸形 | TCS，T(drops)，SE | 每日多次，SE | 4.0 | >75% | 仅夜间发作，无SE |
| 3 | 7.4 | 病因不明 | TCS，T(drops) | 每日多次 | 7.0 | 无变化 | |
| 4 | 14.9 | 巨脑回畸形 | TCS，T | 每日多次 | 3.2 | 无变化 | |
| 5 | 11.3 | 巨脑回畸形 | TCS，T(drops) | 每日多次 | 3.0 | >90% | 仅夜间发作 |
| 6 | 12.3 | TS | TCS，T(drops) | 每周多次 | 2.8 | >50% | 发作间期延长 |
| 7 | 15.3 | 巨脑回畸形 | 痉挛，T(drops) | 每日多次 | 2.0 | >75% | 无跌倒发作，发作间期延长 |
| 8 | 4.6 | 巨脑回畸形 | 痉挛，T(drops) | 每日多次 | 2.0 | >90% | 跌倒发作恢复时间快 |
| 9 | 8.0 | VitB12缺乏 | T(drops) | 每日多次 | 1.8 | >75% | 跌倒发作减少，发作间期延长 |
注：TS为结节性硬化，T(drops)为强直(阵)，TCS为强直阵挛性癫痫，SE为癫痫状态
Lennox-Gastsut综合征是一种严重的癫痫综合征，约占小儿癫痫的2%～5%。临床表现有三个特点：①频繁、形式多样的癫痫发作，强直发作是必备的；②脑电图有1.5～2.5 Hz慢棘慢复合波、智力发育落后，病程常为进行性。发作形式多样，可有多种形式混合出现，并随年龄增长而变化。LGS综合征对多种抗癫痫药物耐药，目前多采取多种抗癫痫药物联合治疗和胼胝体离断术姑息治疗等。药物以丙戊酸为首选，氯硝安定、拉莫三嗪、托吡酯作为添加治疗，但很难达到完全控制，并且联合用药以及较高的血药浓度可导致认知损害等不良反应风险增加。生酮饮食临床效果较好，近年来逐渐开展，但多数患儿不能完全接受生酮饮食。外科手术由于相当比例患者致痫灶不能确定部位，不能进行切除手术，只能采取胼胝体切开姑息性术来减少发作。
迷走神经刺激术为LGS综合征患儿提供了新的治疗途径。无需对癫痫灶进行精准定位，通过刺激迷走神经使癫痫发作次数减少，部分甚至可以完全控制发作。由于技术安全性高，不良反应少，近年来在临床上得到广泛应用并积累了丰富的临床经验。1985年，Zabara首次提出通过刺激迷走神经抑制癫痫的假设。我国在2000年7月批准了迷走神经刺激术临床治疗药物难治性癫痫，而美国神经病学会在2013年正式推荐应用迷走神经刺激术作为儿童LGS综合征的辅助治疗。迷走神经为一混合神经，约80%为感觉纤维，将头部、颈部和胸腹脏器的感受传至大脑。右侧迷走神经主要是传导来自肝脏和十二指肠的神经分支的冲动，而左侧迷走神经支配胃底部。右侧迷走神经支配窦房结功能，而左侧迷走神经支配房室结功能，左侧迷走神经刺激一般不会对心脏产生影响。VNS治疗难治性癫痫的机制尚不明确，目前有以下两种假说：①直接联系学说：VNS经传入刺激信号通过蓝斑、孤束核及丘脑杏仁核、海马、丘脑、岛叶皮质等其他相关结构升高发作的阈值而产生抗癫痫效应；②递质学说：VNS通过增加抑制性神经递质的量和减少兴奋性神经递质的量发挥抗癫痫作用。这两种假设尚需进一步研究[7]。
国外大样本研究对VNS患者统计结果显示LGS患者(以跌倒和失神发作为主)可以获得理想效果。Majoie等[1]报告了应用VNS治疗LGS患儿术后6个月与术前6个月比较，发作频率明显减少，严重程度减轻，并且精神、情感和行为均有改善。而Frost等[2]对6个中心55例Lennox-Gastsut患者应用VNS治疗进行了回顾性研究，发现术后1个月癫痫的发作频率减少42%，3个月达58.2%，6个月达57.9%。Kostov等[3]也报道了30例LGS患者接受VNS治疗术后发作频率平均减少60.6%，其中对非强直性发作达到80.8%的缓解率，疗效最好，强直性发作也减少73.3%。Shahwan等[4]报道应用VNS治疗的9例LGS综合征患儿中7例发作减少50%以上。方铁等[12]报道对LGS综合征进行术后随访，术后1、3、6个月发作减少率分别为27.42%、34.86%、55.10%，并且部分患者症状会随着参数调整会出现反复，多在术后半年逐渐稳定。Morris[16]报道LGS患者的治疗效果与其他难治性癫痫患者并无差异。
术后刺激参数的调控是影响VNS治疗效果的关键因素，也是其主要优势。根据患儿发作及耐受程度调控参数，强度以患者能够耐受、不出现不良反应为准，推荐刺激参数从0.25 mA开始，2～3周调整1次，每次上调0.25 mA，磁铁的刺激强度始终高于循环刺激一档。逐渐增加至1.00～1.75 mA的有效刺激强度，不能超过3.0 mA。参数调至1.0 mA后可观察1～3个月后根据发作情况调整刺激参数的强度和时间，调试周期不宜过短，需按个体化原则进行调节。国外大宗病例调查显示大部分患者刺激强度参数需达1.0 mA以上才对癫痫有所控制。电流越强、时间越长，对发作控制疗效越佳。癫痫发作减少是评价迷走神经刺激术(VNS)疗效的重要指标。临床疗效判断标准(McHugh评级标准)：①Ⅰ级：治疗后癫痫发作情况(频率、持续时间)较之前减少80%以上；②Ⅱ级：治疗后癫痫发作情况较之前减少幅度在50%～79%；③Ⅲ级：治疗后癫痫发作情况较之前减少<50%以下但未增加；④Ⅳ级：在应用磁体装置时癫痫发作症状有所减轻，反之未见好转；⑤V级：经治疗后癫痫发作情况未见改善甚至加重。应注意上述Ⅰ～Ⅲ级又分为A、B两种情况：A为发作时和发作后的症状严重程度有所改善，B为发作时和发作后的症状严重程度没有改善。VNS的疗效具有时间的累积效应，刺激时间延长以及恰当的抗癫痫药物方案可以使VNS效果最大化[7]。Shahwan等[4]报道VNS在术后前6个月很少出现显著的癫痫发作频率减少，但在接下来的1年里逐渐发生，在12～18个月时达到峰值，然后是一个稳定期。多数报道有效刺激参数多为1.00～1.75 mA，最低刺激强度为0.5 mA，最高刺激强度为2.5 mA。孟凡刚等[8]报道的6例患者中有1例刺激强度为0.25 mA持续应用8个月症状无改善，调至1.0 mA后2个月后好转；1例刺激强度为0.25 mA 2个月、0.5 mA 3周、0.75 mA 4个月，均未见改善，上调1.0 mA 1个月后好转；3例0.5 mA、0.75 mA分别刺激3～5个月发作未见减少，2例调至1.25 mA、1例调至1.75 mA后改善。但林久銮等[13]报道1例LGS患儿刺激强度为0.75 mA，随访至术后6年，发作频率减少>90%，发作强度无变化，认知功能好转，分级为IB级。
VNS除了减少发作频率外，对生活质量改善也有重要作用，且其改善与发作频率及程度的改善没有相关性。生活质量方面主要包括记忆力、动手能力、思维、语言能力以及精神状态等的改善[8]。McLachlan等[5]报道对患者术前和术后1年的生活质量情况评价生活质量明显改善，差异有统计学意义。国内研究也得出相似结果，提示生活质量改善是另一作用[6]。本研究患儿发作频率较前减少，生活质量明显提高，与文献报道相符。
VNS治疗大多数患儿耐受良好，不良反应较少，常见的不良反应是声音嘶哑、声音变化、咳嗽、喉咙或胸部偶尔的疼痛、呼吸困难、麻木等，且大多为暂时性，随着时间的推移和参数调整患者可逐渐适应。少见的如窦性心律不齐和睡眠呼吸紊乱，高频率刺激会引起呼吸暂停、浅表呼吸等[9,10]。罕见的不良反应如左侧声带麻痹、体质量下降也有报道[11]。
LGS综合征往往预后不良，严重影响患儿的认知功能，应用VNS治疗能够减少发作频率，改善生活质量，而且VNS可与其他抗癫痫药物和手术同时应用，在临床上应用越来越广泛。VNS治疗的确切机制需要进一步研究，也需要制定精确的患者选择及刺激参数标准．使其尽可能发挥最大效能，成为治疗难治性癫痫的有效方法。同时VNS应用范围在不断扩大，大量针对精神发育迟滞、神经性厌食症等神经功能性疾病方面的研究正在进行中。
