随着中医和现代医学的相互交流与渗透，中西医联合用药在临床中普遍存在。但由于西医对中医药理论知识的欠缺，中西医联合用药中存在很多问题，其中在儿科用药中，含有麻黄碱类成分的中成药和西药的联合使用是一大突出问题。因儿童用药的复杂性，含有麻黄碱类成分的药物使用不当，极易发生不良反应。现对含麻黄碱类成分的药物在儿科临床应用中存在的问题进行综述，为临床合理用药提供参考。
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麻黄碱类成分是从中药麻黄中提取的生物碱类成分，主要含有麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基麻黄碱(苯丙胺醇)等，具有镇咳、平喘、发汗、松弛气管、收缩血管等药理作用[1]，临床主要用做减充血剂等。随着中医和现代医学的相互交流与渗透，中西医联合用药在临床中广泛存在，据统计，在临床用药中西医使用中成药约占整个中成药使用量的70%。由于西医对中医理论及药物成分知识的欠缺，中西药联合应用中存在很多问题，其中在儿科用药中，含有麻黄碱类成分的中成药和西药的联合使用是其突出问题。含麻黄的中成药与含麻黄碱类成分的西药联合使用，导致麻黄碱类成分用量过大，造成心跳加快、血压升高、心悸、烦躁、焦虑、不安、头晕、失眠及皮疹等不良反应[2]。国外报道了大量麻黄碱类成分感冒咳嗽药引起严重不良反应，甚至有儿童服用过量致死的案例[3,4]。虽然一系列已报道的严重不良事件和死亡病例尚不能确定为使用含麻黄碱等成分感冒咳嗽药所致，但已足够说明对儿童存在巨大的健康隐患[5]。2000年苯丙胺醇(去甲麻黄碱)全球被禁用，2005年美国食品与药品管理局(FDA)规定含伪麻黄碱的感冒咳嗽药不再作为儿童非处方药销售，且应慎用于2岁以下儿童[6]，使得人们开始关注含麻黄碱类成分感冒咳嗽药的安全性。
儿童处于生长发育的特殊阶段，其用药不良反应发生率为成人的2～3倍，儿童不合理用药导致的不良反应事件中，抗感冒药表现为集中趋势[7]，而麻黄碱类成分作为鼻减充血剂，是抗感冒药的常用成分。在儿童疾病谱中，呼吸系统疾病位居首位，而麻黄碱作为常用药，需求量大，临床医师处方不当的现象普遍存在[8]。FDA在1969年至2006年收到123例6岁以下服用非处方感冒药死亡报告，其中56例就涉及苯丙胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱等麻黄碱类成分[9]。其他文献报道的婴儿死亡案例中也检测出高浓度的麻黄碱类等非处方感冒咳嗽药成分[10]，因此对于含麻黄碱类成分的感冒咳嗽药在儿童的合理用药需高度关注。在我国，多项调査显示人们对于感冒的正确认识程度并不高，对于感冒咳嗽药的使用还存在很多误区及安全隐患[11]。现对含有麻黄碱类成分药物在儿童的安全合理使用给予建议，供临床参考。
麻黄碱是一类结构与肾上腺素相类似的生物碱，能直接激动肾上腺素受体，也可通过促使肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而间接激动肾上腺素受体，对α和β受体均有激动作用[12]。可兴奋心脏，使心肌收缩力加强，心率加快，心排出量增加。有收缩血管、兴奋中枢神经、增加汗腺及唾液腺的分泌、缓解平滑肌痉挛的作用。其舒张支气管并收缩局部血管作用较肾上腺素弱而持久；中枢神经兴奋作用较肾上腺素更强。临床用于支气管哮喘、感冒及其他变应性疾病，能对抗脊椎麻醉引起的血压降低、扩大瞳孔，也用于重症肌无力、痛经等疾患，还可作中枢神经系统兴奋剂。复方感冒制剂中麻黄碱用做鼻减充血剂和支气管舒张剂，改善鼻塞和咳嗽等感冒症状。麻黄碱的不良反应包括头痛、心悸、多汗、口渴、眩晕、排尿困难、震颤、烦躁焦虑、失眠等，往往是由于麻黄碱的剂量过大而直接或间接激动α和β肾上腺素受体所致。
伪麻黄碱是麻黄碱的异构体，通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用。具有扩张支气管，选择性收缩鼻黏膜血管，消除鼻咽部黏膜充血、肿胀的作用，其舒张支气管和收缩鼻黏膜血管作用较麻黄碱弱，用于针对舒张支气管、减轻鼻腔充血等感冒症状的治疗[12]。伪麻黄碱是儿科最常用的鼻减充血剂，在呼吸系统用药中与其他改善感冒症状的药物组成复方制剂亦广泛使用，其有较轻的兴奋作用。常见不良反应是往往由于剂量过大而引起的心动过速、焦虑、不安、头痛、头晕、失眠及皮疹等。
甲基麻黄碱具有中枢镇咳作用，其作用与美沙芬相似，但对呼吸中枢无抑制，仅对咳嗽中枢有抑制作用；同时具有松弛气管平滑肌作用，其作用大于麻黄碱。临床上用于止咳、平喘，与其他改善感冒症状的药物组成复方制剂应用，用于治疗流行性感冒、支气管哮喘、荨麻疹、变应性病症等。
去甲基麻黄碱又名苯丙醇胺，原来是很常用的鼻减充血剂药物，因易出现严重不良反应，如过敏、心律失常、高血压、急性肾衰减、失眠等症状，甚至发生出血性卒中，2000年在全球范围禁售。
麻黄主要成分含麻黄碱、伪麻黄碱及挥发油等，有发汗、解热、平喘、抑菌和抗病毒作用[13]，临床上含麻黄中成药常用于风寒感冒和止咳平喘，为中医常用中药。国外曾将麻黄和麻黄生物碱作为膳食补充剂和减肥瘦身药，扩大使用范围，长期高剂量使用导致不良反应的报道迅速增加[14]。在中医药理论指导下，中医对麻黄进行炮制、组方配伍，方能增效减毒，保证其安全使用，但有部分含麻黄中成药用于慢性病使用时间较长，临床上应密切关注，特别是儿童用药。儿科常用含麻黄中成药见表1。
儿童常用含麻黄中成药及药典标准
Chinese patent medicine containing ephedrine and pharmacopoeia standard in pediatric medications
儿童常用含麻黄中成药及药典标准
Chinese patent medicine containing ephedrine and pharmacopoeia standard in pediatric medications
| 药品名称 | 2015版中国药典标准 |
|---|---|
| 小儿肺热咳喘口服液 | 本品每1 mL含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，不得少于0.18 mg |
| 儿童清肺丸(口服液) | 本品含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，水蜜丸每l g不得少于66 μg；大蜜丸每丸不得少于0.11 mg |
| 小儿咳喘颗粒 | 本品每袋含麻黄以盐酸麻黄碱计，不得少于1.2 mg |
| 表实感冒颗粒 | 本品每袋含麻黄以盐酸麻黄碱计，不得少于1.5 mg |
| 小儿清热止咳口服液(小儿清热止咳合剂) | 本品每1 mL含麻黄以盐酸麻黄碱计，不得少于0.15 mg |
| 小儿清肺化痰口服液 | 本品每1 mL含麻黄以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，不得少于0.20 mg |
| 小儿解热丸 | 本品每丸含陈皮以橙皮苷计，不得少于0.64 mg |
| 小儿久嗽丸 | 未收录 |
| 小儿治哮灵片 | 未收录 |
| 小儿肺闭宁片 | 未收录 |
| 小儿咳喘灵颗粒 | 未收录 |
| 小儿咳喘宁颗粒 | 未收录 |
| 小儿清热止咳丸 | 未收录 |
| 小儿清热利肺口服液 | 未收录 |
| 小儿麻甘颗粒 | 未收录 |
| 五粒回春丹(丸) | 未收录 |
西药感冒复方制剂主要由解热镇痛抗炎药、抗组胺药、鼻减充血剂、镇咳祛痰药和其他成分(抗病毒药、人工牛黄、咖啡因等)这几类药物科学配方组成，用于缓解感冒引起的头痛、发热、咳嗽、流泪、鼻塞、流涕、咽喉充血、全身酸痛、乏力等多种症状的复方制剂。由于品种众多，配方复杂，易产生重复用药、不适宜联合用药和盲目用药等问题，导致感冒药中某些成分重复使用，引发某些药物反应或药物过量中毒。据不完全统计国内市售约有200种复方感冒制剂中含有麻黄碱类成分，这些复方制剂通用名中大多含有"麻"或"伪麻"字样，对药物的合理使用具有提醒作用，但部分药物通用名未标示含有麻黄碱类成分，如复方福尔可定口服液、复方磷酸可待因溶液、复方枇杷氯化铵糖浆等，在临床使用中应多加注意，避免重复用药等不合理用药情况。
中西药复方制剂是以中、西医理论体系为指导，对中药、西药进行合理配伍以制成具有临床疗效的药物制剂。中西药复方制剂中呼吸系统用药数量最大，其中主要添加的西药成分有马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚、麻黄碱、苯海拉明、维生素C等[15]。现有中西药复方制剂受当时基础研究能力薄弱、关键质控项目缺失、临床依据不足和药品管理法规不完善等影响，还存在很多问题和不足[16]。含麻黄碱的中西药复方制剂见表2，此类药物含有麻黄碱单体成分，其麻黄碱质量控制较中成药更可控，但却按中药管理，使用过程中存在着安全隐患。其不良反应事件主要发生于婴幼儿、儿童，多数因超量用药和未辨证用药所致[17]。
含麻黄碱的中西药复方制剂
Compound preparation of Chinese and western medicine containing ephedra alkaloids
含麻黄碱的中西药复方制剂
Compound preparation of Chinese and western medicine containing ephedra alkaloids
| 药品名称 | 西药组分及含量 | 2015版中国 |
|---|---|---|
| 药典标准 | ||
| 镇咳宁糖浆 | 每1 mL含盐酸麻黄碱0.8 mg、酒石酸锑钾0.1 mg | 本品每1 mL含盐酸麻黄碱应为0.72～0.88 mg |
| 散痰宁糖浆 | 每1 mL含氯化铵10 mg、盐酸麻黄碱0.5 mg | 未收录 |
| 天一止咳糖浆 | 每1 mL含氯化铵20 mg、盐酸麻黄碱0.45 mg | 未收录 |
| 苏菲咳糖浆 | 每1 mL含氯化铵20 mg、盐酸麻黄碱0.5 mg | 未收录 |
| 舒肺糖浆 | 每1 mL含氯化铵30 mg、盐酸麻黄碱0.75 mg | 未收录 |
| 安嗽糖浆 | 每1 mL含氯化铵20 mg、盐酸麻黄碱0.365 mg | 未收录 |
| 咳痰清片 | 氯化铵、盐酸麻黄碱 | 未收录 |
| 消咳宁片 | 每片0.1 g，含盐酸麻黄碱10 mg、碳酸钙20 mg | 未收录 |
| 复方鼻炎膏 | 每支10 g，每1 g含盐酸麻黄碱5 mg、盐酸苯海拉明1.5 mg | 未收录 |
给药剂量是儿童用药普遍存在的主要问题，由于缺乏系统的临床试验资料，感冒咳嗽药儿童剂量常从成人剂量推导而来[18]。说明书中给药剂量多是以年龄进行划分，不同年龄阶段给予不同剂量，实际给药剂量多由医师或家长凭经验确定，但儿童属于特殊生理阶段，存在个体差异，笼统的以年龄对给药剂量进行划分存在一定问题，影响儿童用药安全。临床上儿童用药主要按年龄、体质量和体表面积折算给药，有研究表明儿童给药剂量体质量因素大于年龄因素，由于肥胖患儿增多，可能在很小年龄就达到成人剂量，而儿童各个器官尚未发育完善，更易出现药物的不良反应[19]。所以单纯按照体质量或年龄折算，而不考虑儿童独特的生理特点，就很难保证给药剂量的准确性，极易导致给药剂量过大，而导致不良反应的发生。含有麻黄碱类成分的药物应遵照该药品说明书的给药剂量，并结合儿童年龄、体质量等情况综合考虑。如麻黄碱说明书中的小儿给药剂量为0.5～1.0 mg/kg，3次/d。FDA建议单剂量麻黄碱服用量不超过8 mg，每日摄入总量应小于24 mg，连续服用含麻黄植物的制剂不应超过7 d。伪麻黄碱说明书2～5岁最大剂量15 mg/次，6～12岁30 mg/次，2次/d或3次/d。
研究显示，麻黄中麻黄碱含量为0.02%～3.40%，其最大量与最小量之间相差170倍[20]。中国药典历来收载的麻黄有草麻黄、中麻黄和木贼麻黄3个品种[21]，不同品种、产地、采收期对麻黄碱类生物碱总含量及各种生物碱之间的比例有显著影响。草麻黄、木贼麻黄中麻黄碱含量最高，其麻黄碱较伪麻黄碱的量高出2～20倍以上；而中麻黄则含伪麻黄碱较多，其伪麻黄碱的量在麻黄碱的2～6倍以上[22]。郑梦凯等[23]对不同地区市售麻黄药材中盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和总生物碱的含量测定显示28个批次的样品中2种生物碱的总质量分数最高与最低相差45倍，总生物碱的质量分数最高与最低相差33倍。不同提取方法麻黄碱含量有2倍以上差异[24]。中国药典对麻黄药材含量测定要求含盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量不得少于0.80%，对部分含麻黄的中成药含量测定要求以盐酸麻黄碱计或以盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱的总量计，不得少于规定值，均未对其含量最大值进行限定[21]。而药典中收载的部分含有麻黄中成药未对麻黄进行质量控制，如小儿解热丸。药材中麻黄碱类生物碱含量的巨大差异和成分间比例差异可能造成药品在说明书指导的用法、用量范围内存在麻黄碱类生物碱用量过大而导致不良反应。
麻黄碱类药物具有收缩血管的药理作用，能够缓解鼻塞和保持呼吸道通畅，同时会在一定程度上改变患者的血流动力学，极易导致患者出现心跳加快、血压升高等临床症状[14]。麻黄碱类减充血剂连续使用不宜超过7 d[13]，对不伴有上呼吸道卡他症状和/或咳嗽症状的患者不宜选用，对有鼻塞症状，严重影响患者呼吸功能，导致其出现肺部、咽部不适感，临床治疗中应选择具有麻黄碱类成分的感冒药，一旦选用其他不对症感冒药，会加重患者病情[25]。
含麻黄的中成药主要用于风寒感冒、风寒和风热所致的咳嗽及咳嗽变异性哮喘等，中医依据病因将感冒和咳嗽分为实证和虚症2种类型及多种症候，在用药上也有区别，临床上使用应根据患者情况辨证论治，如辨证不正确反而会加重病情[26]。用于儿童的含麻黄制剂应选择儿童制剂，如小儿清肺化痰口服液、小儿肺热咳喘口服液、小儿咳喘颗粒、止咳平喘糖浆、散痰宁糖浆等。部分含有麻黄的药物尚无研究数据支持在儿童中应用，如苏黄止咳胶囊说明书中明确指出尚无研究数据支持可用于65岁以上和18岁以下患者。使用过程中应该注意剂量和疗程，在治疗儿童咳嗽用药过程中发现，无毒或低毒性药物超剂量或超时间服用也可能造成蓄积中毒[15]。外感咳嗽常配麻黄等疏风解表药，使用不宜过久，以免发汗太过，耗气伤阳，日久卫表不固，易受邪而复感，对于汗出、体虚儿童和肾不纳气的虚喘者应忌用含有麻黄的药物[27]。
联合用药是导致儿童不良反应事件的原因之一，给儿童联用含相同成分、作用相近或相同的几种药品极易导致用药剂量过大，从而增加不良反应发生的概率[28]。含有麻黄的中成药中同时含有麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基麻黄碱等作用相同的生物碱，再与含有麻黄碱类成分的复方感冒制剂两者联用极易导致麻黄碱类成分的剂量过大，大剂量、长期使用减充血剂有可能导致药物性鼻炎和鼻黏膜充血反弹，增加血管、中枢不良反应发生的概率。在临床工作中应避免含麻黄中成药与含麻黄碱类成分复方感冒咳嗽药联用，如复方福尔可定口服液、苏黄止咳胶囊、小儿肺热咳喘口服液等中成药与氨酚麻美干混悬剂、美敏伪麻溶液、氨酚伪麻那敏分散片等复方制剂联用，从而造成麻黄碱类药物超量，引起患儿躁动不安、头痛失眠、呼吸困难等不良反应。
不合理的配伍会引起生物效应的协同或拮抗作用，降低药效，增强毒性，甚至引起不良反应和中毒反应。含麻黄碱类药物不宜与氨茶碱、异丙肾上腺素同用，因联用后有协同作用，增强毒性，易引起头痛、失眠、心悸、心律失常等不良反应。
临床医师应认真阅读药品说明书，掌握药品的组成、含量、药理作用及注意事项，掌握药物的作用和适应证，还应该注意临床辨证合理使用含有麻黄的中成药，避免含相同成分药物重复使用。同时提高药物不良反应意识，及时上报；临床药师应加强临床用药监管，与临床医师相互沟通，共同促进药物的合理应用，同时加强上市药品的不良反应监测工作；加强社会用药宣教，目前很多含麻黄碱类药物为非处方药，由于家长或监护人不清楚药品服用剂量或给孩子服用2种及2种以上含有同样活性成分的药品，从而导致药物过量。国家和医疗机构应该加强儿童安全用药的宣教，提高家长安全用药意识。建议国家开展含麻黄中成药安全性评价，提高含麻黄碱类药物的质量标准，保证药物的均一性和稳定性，规范儿童给药的剂量和频次。
