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心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)已成为大多数发展中国家的主要疾病负担,早期预防是降低CVD发生的重要策略。CVD早期预防的重点策略之一在于早期识别高危个体,而在临床中有效地识别高危个体依赖于合理的心血管病风险评估工具[1]。目前国内外心血管病风险评估工具和模型是基于各种危险因素水平综合评估个体未来短期(5年或10年)或长期(终生)发生心血管病的绝对危险。然而,在心血管病预防领域中被广泛应用的10年发病风险预测模型不适用于年轻个体。年龄是预测心血管病发病风险最重要的危险因素,对于年轻个体,即便合并3种心血管病危险因素,10年心血管病绝对风险中属于高危的可能极少[2,3]。很容易使年轻个体忽略预防心血管病的重要性和对不良生活方式的改善,不利于心血管病的早期预防。
早在1999年国际上就提出了心血管病终生风险的概念[4],我国学者称之为余生风险,指的是个体未来是否能生存到他(她)所在年龄段人群的平均寿命和发生心血管病风险的概率。终生风险研究采用修正的Kaplan-Meier法,在调整其他疾病导致的死亡影响后,计算随年龄增长CVD累积发病率风险。该模型建立疾病发病风险与"生存年龄"的函数,比传统生存分析模型中"观察时间"更为合适。生存分析方法的因变量是生存时间,时间的起点可以是进入队列的时间或者出生时间。如果时间的起点为进入队列的时间,那么个体发生事件的时间即观察时间;如果时间的起点为出生日期,那么个体发生事件的时间为生存年龄。
个体进入队列的时间及"观察时间"作为时间的起点是存在争议的。如,在Wang等[5]所做的研究中将不同年龄的无CVD的人群入选到研究队列,有些观察对象在35岁入选,而有的在64岁入选。但是年龄是影响CVD的主要因素,CVD的发病率是随着年龄的增加而增加的,这就会产生影响。把"生存年龄"作为研究的时间范围比"观察时间"更为合适,疾病的风险随年龄改变而不是观察日期[6]。在对CVD累积发病率风险进行评估时会受到其他疾病导致的死亡的影响,即竞争风险。该模型考虑了除研究疾病之外的其他疾病导致的竞争风险,可以更为精准地估计CVD的负担。在传统的生存分析中,如Kaplan-Meier,在观察期间死亡的观察对象被记作删失数据,其假设是该观察对象在整个观察期内有发生失效事件的可能。这种方法存在不妥之处,如观察对象在观察期间内死于癌症,并未发生CVD,就不能为CVD的发病做出贡献[7];已经死亡的个体其潜在贡献应为0,将死亡的个体和失访的个体一样记为删失数据会高估累积发病率。目前被应用最为广泛的处理竞争风险作用的是Beiser等[8]建立的终生风险研究方法,且该方法能够提供未调整竞争风险的累积发病率(unadjusted cumulative incidence,UCI)和调整竞争风险的累积发病率(adjusted cumulative incidence,ACI)。ACI能够估计实际发生心血管病事件的风险,而UCI能够估计发生心血管病事件的可能性,其前提是假设竞争风险不存在,即所有的个体在整个观察期内没有死于非心血管病。
目前,美国、日本、荷兰等国已有心血管病余生(终生)风险的研究报道[9,10,11,12],我国也于2015年正式发布中国人群心血管病余生风险研究结果[5]。近些年来,心血管病余生风险评估陆续被引入到欧美及中国的心血管病防治指南。2013年,国际动脉粥样硬化协会血脂异常指南首次用余生风险评估代替了十年心血管病危险评估,并初步提出了缺血性心血管病余生风险高危的界值,特别强调人群心血管病的早期预防[13]。2014年美国心血管病风险评估指南指出,对于年龄小于60岁的中青年人10年心血管病风险低于7.5%时应该进行余生风险的评估[14];随后,2016年欧洲血脂异常防治指南也提到对年轻人应该采用余生风险评估,但未明确具体方案,以及用什么标准判断余生风险为高危[15]。2016年10月24日,中国成人血脂异常防治指南发布,该指南是目前国内外首部有具体心血管病余生风险评估方案的指南[16]。
中国成人血脂异常防治指南心血管病余生风险评估方案的提出主要是基于Wang等[5]关于中国人群心血管病余生风险的评估研究。该研究主要发现,血压是影响中国人群尤其是中青年心血管病余生风险的首要危险因素(图1),而Framinghan研究基于美国白人数据得到的结论,认为糖尿病是影响美国白人心血管病余生风险的首要危险因素[12],二者存在差别。本研究另外一个重要发现为,若个体能够将所有心血管病传统危险因素(收缩压、舒张压、非高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、体质指数、吸烟和糖尿病)均保持理想水平,其整个生命过程发生心血管病的风险就可以保持在极低水平,甚至完全克服年龄因素导致的心血管病风险增加;然而,如果个体的各个主要危险因素水平轻微升高,即使还处于正常范围,其心血管病终生风险也已经远高于所有危险因素均为理想水平者。由此产生的心血管病风险的差距用10年的观察时间可能仍不能发现,随着时间的进一步延长,差距才逐渐加大。我国的中青年人如果具有2种以上明显升高的危险因素,超过半数在余生中会发生心肌梗死或脑卒中(图2)。


Wang等[17]的研究发现,高血压是导致卒中余生风险增高的最主要危险因素。而且随着血压水平的升高,不同年龄组人群脑卒中余生风险也随之升高,呈剂量反应关系(图3),并首次开发了针对中国中青年脑卒中余生风险评估量表(图4),在量表中,每个低于60岁的人均可以找到其年龄组所对应的余生脑卒中风险值以及所处的危险级别。从量表中可以看出,对于中青年男性,即35~40岁和41~50岁的男性人群,如果收缩压、舒张压、非高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和体质指数等危险因素均控制在理想状态,且不吸烟、无糖尿病,其在65岁前其卒中发生的风险几乎为零。


心血管病余生风险的评估有力地支持了传统危险因素对CVD长期风险的影响。CVD余生风险的评估作为心血管病10年风险评估的补充,为我国中青年人未来余生风险评估提供了依据,对于激励个体改善生活方式和提高对疾病的认识和治疗的依从性有重大的意义,尤其是短期CVD风险处于中低危水平年轻人群,可作为CVD早期预防的教育工具。
终生风险估计需要对大样本人群随访较长的时间才能得到可靠的研究结果,因此对队列研究设计要求很高。同时,危险因素在长期观察随访中发生的变化对于终生风险评估的影响尚需进一步研究。
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