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脾脏与肝脏分居人体腹腔的左右两侧，脾静脉与肠系膜上静脉汇合形成门静脉进入肝脏。由于门静脉的解剖联系，肝硬化门静脉高压时常伴脾肿大和脾功能亢进。而同时，肝脾在机体的造血、滤血等生理过程中具有相同的功能，与之相关的全身性改变也常同时影响肝脾，如疟疾、白血病等。近些年一系列重要研究逐渐阐明肝脏和脾脏在造血、铁代谢调节等方面共同生理功能的机制，还发现脾脏作为重要的免疫器官参与了肝病的发生、发展。可见，肝脏与脾脏之间存在着广泛的直接或间接对话。从整合医学角度出发，围绕生理联系和疾病过程中的相互作用理清肝脏与脾脏的关系对理解及管理肝脏疾病具有重要意义。
肝脏和脾脏分别是人体最大的消化腺和淋巴器官，都是高度血管化的组织结构，基本组成单位是肝小叶和红白髓，其中大量窦状毛细血管分别形成肝血窦和脾血窦，充盈于肝索和脾索之间。这种组织学结构决定了肝和脾都是人体重要的贮血器官，在机体急性失血时能迅速分别提供200～300 mL和30～100 mL血液紧急补充血容量，从而维持血流动力学稳定，这种富血的特质再加上本身的解剖位置也使肝脾成为腹部外伤时最常累及的2个实质器官。
在胚胎早期(第2至第3个月)，卵黄囊造血干细胞先后迁移至肝、脾，使得两者成为胚胎期重要的造血器官。成年后，在一些疾病或骨髓代偿功能不足时，肝、脾可恢复造血功能进行髓外造血，常表现为肝脾肿大，常见的原因包括红细胞破坏、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化和白血病等。近年两项重要研究证实成年后肝脾中存留的少量胚胎期造血干细胞和自骨髓迁移而来的造血干细胞均参与了这一过程，进一步明确了肝脾在髓外造血机制中的联系。在妊娠期时，雌激素的增加能促进脾脏中的造血干细胞增殖，尤其使红系祖细胞数量显著增多，这在孕妇的紧急造血压力下发挥着重要的代偿作用[1]。血窦周围的内皮细胞扩增后表达C-X-C基序趋化因子配体(C-X-C motif chemokine ligand，CXCL)12并在窦周形成造血微环境，能够促进骨髓造血干细胞向髓外迁移和增殖分化[2]。
成年后存留的胚胎期造血干细胞在肝脏和脾脏内逐步分化为髓系祖细胞和组织定植的巨噬细胞，其中肝脏为库普弗细胞，脾脏为红髓巨噬细胞，这也是肝、脾滤血功能的基础。近期的研究发现在循环中出现急性受损红细胞后，肝脏和脾脏是主要的清除场所，其中脾脏和骨髓募集到肝脏的CD11bhighF4/80high巨噬细胞发挥主要作用[3]。同时，肝脾巨噬细胞所介导的滤血作用共同参与了机体铁代谢平衡的调节，表明肝脾在红细胞生成过程中发挥至关重要的作用，也成为治疗红细胞生成异常时的潜在靶点[4]。
肝硬化时，脾脏肿大是常见也是较明显的体征之一。门静脉淤积导致的血流动力学改变被认为是脾脏肿大的主要原因。近年研究也发现门静脉高压后脾脏内哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路的激活参与了这一过程，抑制mTOR后，脾脏体积可减少44%[5]，由于mTOR在肝脏内的激活同时可能参与了肝脏纤维化的进展[6]，提示肝脏纤维化的发生和脾脏肿大具有共同的炎性背景。
脾功能亢进常伴随脾脏肿大发生，据报道11%～55%的肝硬化患者会出现不同程度脾功能亢进，被认为是肝硬化患者血细胞和血小板减少的主要原因。脾功能亢进的确切机制尚不明确，肝硬化时由损伤相关分子模式触发的脾脏内免疫细胞反应失调可能是主要原因。
肝脏疾病尤其是在肝脏的炎性反应、纤维化等过程中，固有免疫和适应性免疫应答扮演着重要角色。脾脏作为人体最大的淋巴器官，其是否通过免疫相关作用直接参与肝脏疾病的发生、发展却并不明确。越来越多的研究尤其是近年来肝病与脾脏巨噬细胞、T淋巴细胞等联系的发现，提示脾脏在肝脏的纤维化发生、免疫微环境和肝脏再生等过程中可能发挥着重要作用。
门静脉血流为脾脏来源的细胞因子等进入肝脏发挥作用提供了便捷的途径。例如早期的研究发现脾脏分泌的细胞因子可调节肝脏库普弗细胞的功能，而切除脾脏可抑制库普弗细胞的吞噬能力，从而减轻部分肝切除术后内毒素刺激时库普弗细胞启动的肝脏坏死性炎性反应[7]。TGF-β是活化星状细胞促进肝纤维化发生最关键的炎性因子，早期研究观察到肝硬化小鼠的门静脉中有较高水平的TGF-β，主要来源于脾脏的红髓巨噬细胞，且在切除脾脏后TGF-β水平显著下降。最近的研究也证实肝硬化患者脾脏中的TGF-β水平和TGF-β阳性巨噬细胞数量显著增加，可能通过门静脉参与了肝纤维化的发生、发展[8]。
肝脏中的单核巨噬细胞主要包括组织定植的库普弗细胞和自循环中迁移补充而来的，在不同条件下发挥着抗炎和促炎的双重作用。使用四氯化碳等构建的肝纤维化小鼠停药后肝脏损伤可在短期内逐渐恢复，研究发现恢复期间肝脏巨噬细胞中促炎型Ly6Chigh亚型逐渐减少，而成熟的抗炎型Ly6Clow则先升后降，清除全身的Ly6Clow巨噬细胞可阻碍停药后纤维化的改善[9]。Science近年发表的一项研究发现脾脏是机体单核巨噬细胞的储存库，在急性炎性反应时参与构成循环单核巨噬细胞的主体，库存细胞迅速向炎性反应部位迁移。Yada等[10]进一步在硫代乙酰胺模型中证实了肝硬化中脾脏的巨噬细胞库作用，而在切除脾脏后，循环中的巨噬细胞迁移至肝脏，并在肝脏中逐渐成熟转变为抑制炎性反应的Ly6Clow，进而改善肝脏损伤。这些研究提示巨噬细胞在肝脏损伤中具有双向作用，而脾脏作为巨噬细胞的储存库，可能在其中发挥重要作用或是一个重要靶点，但仍需在临床研究中进行验证。
除了巨噬细胞之外，脾脏中的淋巴细胞特别是T淋巴细胞也可能参与部分肝脏疾病的病理生理过程。Burke等[11]发现日本血吸虫感染患者脾脏中的淋巴细胞先增多后降低且占脾细胞比例逐渐降低，血吸虫感染后肝脾表达谱对比分析发现，淋巴细胞和单核细胞趋化因子CXCL13、C-C基序趋化因子(CC chemokine ligand, CCL)19和CCL21等在肝脏中高表达，而在脾脏中表达降低，提示血吸虫感染后脾脏淋巴细胞被募集至肝脏参与的肝脏免疫病理。除了血吸虫感染外，Tanabe等[12]在四氯化碳和硫代乙酰胺导致的肝纤维化模型小鼠中也发现Th2为主的脾脏T淋巴细胞可能参与了肝纤维化的进展，肝损伤小鼠脾脏中CD4阳性细胞逐渐减少，切除脾脏使肝脏的Th1/Th2平衡向Th1型应答偏移并抑制纤维化进展。将绿色荧光蛋白(green fluorescent protein，GFP)标注的小鼠脾脏细胞注射入野生鼠脾脏并建模后，发现该野生小鼠肝脏中出现GFP和CD4阳性细胞且大部分为Th2，同时切除脾脏后在门静脉中过继脾细胞可逆转切脾改善纤维化的效果。
脾脏中丰富的免疫细胞不仅可能参与肝脏的炎性反应进展，其中的Treg等免疫抑制细胞也可能促进了肝脏的免疫耐受。研究发现接受肝移植的小鼠脾脏中Treg的数量和比例增高，过继受者的脾细胞给同一供者的心脏移植受者能显著提高移植物的存活率，而抗CD25能打破免疫耐受，使移植肝脏和脾脏中的自身反应性T淋巴细胞凋亡减少，表明正是脾脏中的Treg促进了肝移植时肝脏的免疫耐受形成[13]。脾脏Treg所介导的免疫耐受在肝脏移植物存在时发挥着有利的作用，但在遭受外来感染时则可能促进疾病进展。最近一项研究发现日本血吸虫感染患者外周血中效应Treg增多，主要来源于脾脏且在脾大时更显著而脾脏切除后恢复，同时患者肝脏中C-X-C基序趋化因子受体3(C-X-C motif chemokine receptor 3，CXCR3)和C-C基序趋化因子受体5(C-C motif chemokine receptor 5，CCR5)对应的各趋化因子显著升高，但脾脏中变化不明显，提示脾脏中的Treg迁移至循环并募集至肝脏，促进了血吸虫感染时免疫耐受形成，这一发现同样对认识病毒性肝炎等其他肝脏病原感染时脾脏的作用具有重要的意义[14]。
脾脏大小一直是临床上判断门静脉高压程度的重要无创间接指标之一。最近一项Cochrane综述评估了脾脏直径判断门静脉高压食管静脉曲张的能力，纳入38项研究共5 235例患者的该meta分析结果显示，血小板与脾脏直径比值取界值909 (n/mm3)/mm时，其判断有无食管静脉曲张的敏感度为93%，特异度为84%，并且判断高危静脉曲张的敏感度也达到85%，对门静脉高压的管理具有重要临床意义[15]。随着近十年来弹性成像等无创技术的广泛应用，脾脏硬度检测对肝纤维化和门静脉高压的无创诊断价值也越来越明确，目前已报道的相关研究主要为瞬时弹性成像、声辐射力脉冲弹性成像和实时二维剪切波弹性成像这3种无创检测技术，其判断严重纤维化和(或)肝硬化和食管静脉曲张存在的AUC值绝大多数均超过0.8，具有较高的准确性。
脾脏切除很早就被用于减轻门静脉高压，与贲门周围血管离断术联合，在致命性门静脉高压并发症如食管和胃曲张静脉破裂出血的治疗上具有重要意义，并能纠正脾功能亢进导致的血细胞和血小板减少。部分研究还观察到脾切除能促进肝功能的恢复，提高肝移植的治疗效果并改善肝癌的预后，但结论并不十分明确。研究还发现在间充质干细胞移植治疗肝硬化小鼠时，切除脾脏可增加肝脏干细胞因子1(stem cell factor 1，SCF-1)和肝细胞生长因子(hepatic growth factor，HGF)的表达，促进间充质干细胞的肝向归巢，进而提高干细胞的治疗效果[16]。但是值得注意的是脾脏切除在脾功能亢进不十分严重或脾脏周围存在广泛侧支循环时，会明显增加门静脉系统血栓形成的发生率，同时由于脾脏没有完全丧失免疫功能，切除脾脏可增加感染风险甚至可能引起凶险性感染，是否行脾脏切除需要结合患者的具体状态综合评价。
综上所述，肝脏和脾脏在多种生理功能上存在紧密联系，且脾脏异常是肝病常见的伴随表现。越来越多的证据表明脾脏可能通过影响纤维化进程和肝脏免疫微环境参与肝病的发生、发展，并在肝硬化和门静脉高压的管理中具有重要的临床意义。
