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患儿，男，14岁，因"乏力、食欲减退半月，发现白细胞高2 d"于2015年11月1日入院。患者于半月前无明显诱因出现全身乏力、食欲减退，呈进行性加重，余无不适。2 d前于当地医院查血常规：白细胞计数(WBC)214.11×109/L，中性粒细胞计数(N)2.49×109/L，淋巴细胞计数(L)181.12×109/L，单核细胞计数(M)30.26×109/L，血红蛋白(HGB)67 g/L，血小板(PLT)25×109/L。未治疗。为求进一步诊治以"白细胞升高"收住本科。入院查体：生命体征平稳。神志清楚，精神尚可。发育正常，营养良好。自主体位，查体合作。贫血貌，全身皮肤黏膜无出血，浅表淋巴结无肿大，咽部无充血，胸骨无压痛。心肺腹未见异常。四肢无水肿。辅助检查，血常规：WBC 193.49×109/L，HGB 54 g/L，PLT 38×109/L。外周血细胞形态：原始淋巴60%，幼稚淋巴20%。生化：乳酸脱氢酶1 377 IU/L、钾6.08 mmol/L、磷2.15 mmol/L、尿酸584.0 μmol/L、β2微球蛋白3.07 mg/L。胸苷激酶-1：2.43 pM(参考值<2.00)。骨髓细胞学检查：原淋＋幼淋占96.8%，以大细胞为主，提示ALL-L2。流式细胞仪检测结果(图1)：异常细胞群占有核细胞95%；CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD38、cCD3、TdT阳性，其中CD3＋CD4＋CD8＋细胞约占63%，提示急性T淋巴细胞白血病。融合基因均阴性。胸片、心电图、腹部彩超未见明显异常。诊断为"急性T淋巴细胞白血病CD4＋/CD8＋双阳性BCR/ABL(－)"。入院后予VDLP4周方案诱导缓解治疗，辅以止吐、保肝、水化、碱化、利尿、间断成分输血等对症支持治疗。化疗2周后复查骨穿：淋巴细胞增生受抑，形态正常，提示ALL-CR。化疗期间间断行腰椎穿刺及鞘注治疗。化疗结束后复查血常规：WBC 2×109/L，Neu 1.72×109/L，HGB 67 g/L，PLT 109×109/L，病情稳定后回家休养。此后患者于本科持续治疗，分别给予CAM方案2疗程、大剂量甲氨蝶呤＋6MP方案强化4疗程、VDLDex方案、CAM方案、VDLDex方案、CAM方案、EA方案、COADex方案、VDLDex方案、大剂量甲氨蝶呤各1疗程联合化疗共2年余。治疗期间骨髓持续缓解。末次随访时间为2018年5月10日。因经济原因未行骨髓移植术。现患者仍在后续治疗随访中。
急性淋巴细胞白血病的免疫表型通常为CD4＋/CD8－，其他免疫表型如CD4－/CD8＋、CD4＋/CD8＋、CD4－/CD8－均较少见[1]。
T细胞分化、发育过程T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，是淋巴细胞中数量最多、功能最复杂的一类，主要参与适应性免疫反应。T细胞的分化、发育是一个复杂的过程。由多能造血干细胞转变为前胸腺淋巴细胞(Pre-T)迁移至胸腺，在胸腺素的诱导下，经历两个阶段后逐渐发育为识别各种抗原的成熟T细胞。第一阶段为早期T细胞发育阶段，即Pre-T细胞从皮质外层逐渐进入皮质深层，发育为CD4－/CD8－双阴性T细胞(double negative cell，DN)，进一步分化为CD4＋/CD8＋双阳性T细胞(double positive cell，DP)；第二阶段为DP T细胞在胸腺中经历阳性选择和阴性选择，否则会发生细胞程序性凋亡。主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)抗原在这两种选择中起着关键的作用。阳性选择过程中，MHC-Ⅰ类分子选择性结合CD8受体，而使同一双阳性细胞表面CD4受体减少，发育为CD8＋/CD4－T细胞；同理，MHC-Ⅱ类分子选择性结合CD4受体，发育为CD8－/CD4＋ T细胞。经阳性选择后的T细胞还必须经过阴性选择过程，才能成为成熟的、具有识别外来抗原的T细胞。位于皮质与髓质交界处的树突状细胞(dendritic cells，DC)和巨噬细胞表达高水平的MHC-Ⅰ类抗原和MHC-Ⅱ类抗原，自身抗体成分与其形成复合物。经过阳性选择后的胸腺细胞如能识别DC或巨噬细胞表面自身抗原与MHC抗原复合物，即发生自身耐受而停止发育，而不发生结合的胸腺细胞才能继续发育为CD4＋/CD8－或CD4－/CD8＋单阳性T细胞(single positive cell，SP)，离开胸腺迁移至外周血液[2]。
CD4＋/CD8＋DP T细胞。多数外周T淋巴细胞免疫表型为CD4＋或CD8＋单阳性，CD4＋/CD8＋DP T细胞占人体循环T淋巴细胞1%～2%[3]，且可能与自身免疫性疾病及恶性皮肤病有关，如HIV、肝炎、黑色素瘤、乳腺癌、类风湿性关节炎和Chagas巨食管病等。CD4＋/CD8＋DP T细胞与白血病相关的报道相对较少[4,5,6]。
CD4＋/CD8＋DP T细胞在胸腺内是T细胞的发育阶段，其表型和功能是有缺陷的，分化发育为CD4＋或CD8＋SP T细胞后是相对稳定的。外周成熟CD4＋/CD8＋DP T细胞可在不同物种的外周组织中检测到，最早在猪胸腺外发现[7]。其后在小鼠、豚鼠、人类等物种中都发现。
目前对于CD4＋/CD8＋DP T细胞的来源尚不统一。一方面，Mucida等[8]支持CD4＋/CD8＋DP T细胞起源于CD4＋/CD8－SP T细胞的假设。CD4和CD8的表达由转录因子严格调控，主要涉及Runx3和ThPOK，从而成熟外周T细胞只表达CD4或CD8[9]。Mucida等[8]认为成熟CD4＋/CD8－SP T细胞的结局是不稳定的，CD8a在ThPOK下调后出现再表达。实验结果发现ThPOK-GFP小鼠小肠中发现CD8＋T细胞表达GFP－，同时CD4＋T细胞也表达GFP－，证实ThPOK表达缺乏。换言之，CD8＋的再表达是ThPOK缺失的结果，这种下调表达由ThPOK基因位点上游的沉默子激活引起。CD4＋T细胞中GFP表达的缺失与CD8＋的重新表达相关，从而将表型转化为CD4＋/CD8＋DP T细胞。另一项研究也认为CD8a的表达是Runx3上调和ThPOK下调的结果[10]。综上，这些研究一致认为小肠成熟CD4＋/CD8＋DP T细胞来源于CD4＋T细胞。但需注意，这两项研究均为肠道环境，CD4＋/CD8＋DP T细胞的来源是否会受到组织位置的影响目前尚不清楚。再者，Reimann与Rudolphi[11]将CD4＋T细胞转导至SCID小鼠，可在小肠中形成CD4＋/CD8＋DP T细胞，但肠系膜淋巴结中未发现CD4＋/CD8＋DP T细胞。另一方面，CD4－/CD8＋SP T细胞作为CD4＋/CD8＋DP T细胞来源的证据也存在[12]。
Overgaard等[13]研究证实CD4＋/CD8＋T细胞可代表CD4＋和CD8＋SP T细胞之间的聚集。Clénet等[3]发现CD4＋/CD8＋T细胞表现出与记忆T细胞相似的特征，包括趋化因子受体的表达(如CCR7、CXCR3、CCR6)和可激活标记物(如CD57、CD95)。与SP T细胞相比，DP T细胞可促进细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-17A)和裂解酶(穿孔素、颗粒酶B)的产生。此外，文献报道Notch1诱导的小鼠T-ALL模型中CD4＋/CD8＋和CD4－/CD8＋T细胞两个亚群的药物敏感性不同，CD4＋/CD8＋T-ALL对雷帕霉素的治疗较CD4－/CD8＋T-ALL敏感，但对环磷酰胺治疗的反应性较差[14]。
Raza等[5]报道1例CD4＋/CD8＋DP成人急性T细胞白血病/淋巴瘤合并复杂核型及难治性高钙血症中年患者，经强化治疗、自体移植和BEAM治疗后存活2.5年，认为此表型通常为侵袭性病程，预后较差。王建宁等[6]报道1例CD4＋/CD8＋/NKa＋T-大颗粒淋巴细胞白血病老年患者，以乏力、偶有关节疼痛伴腕指关节轻度肿胀7年余就诊，未发现其他肿瘤和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎存在的依据，临床进展缓慢。CD4＋/CD8＋DP T细胞存在异质性，尽管许多疾病与之相关，但其功能仍然存在争议，总的来说，CD4＋/CD8＋DP T细胞似乎在外周发挥了重要作用，具有细胞毒性作用和免疫抑制作用为一体的矛盾体[8]。
该患儿对治疗敏感，化疗期间骨髓持续缓解，一般状况良好，预后尚可。通过对本例患者的学习，旨在提高对CD4＋/CD8＋双阳性急性T淋巴细胞白血病的认识。因此，对此疾病的深入研究迫在眉睫，让患者得以及时诊断与治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
