Framingham心脏研究（Framingham Heart Study）创始于1948年，至今已经走过70余年。笔者曾于1991年和2003年对该研究作过一些介绍^{［1, 2］}，而时至今日或许有些年轻医师对这一全球现代心血管疾病研究的基石不甚熟悉。笔者有幸于1988 至1991年作为高访学者在Framingham心脏研究所工作和学习，对Framingham心脏研究的历程及意义有较为深入的理解，笔者认为了解了该研究的历程，会发现那不仅仅是一个独步世界的研究和研究所，更是“Framingham人”的一段沧桑人生，是医学人文属性与本质的最佳体现和“现代医学科学的教科书”。

第2次世界大战以后美国感染性疾病得到有效控制，而心脑血管及代谢、肿瘤等疾病患病人数快速增加，尤其是心血管疾病，且当时40%的冠心病患者首发表现为猝死，给美国社会带来了恐惧与不安。虽然当时医学界对传染病等单因素疾病已有所了解，而慢性多因素疾病尤其是冠心病病因不明，当时认为冠心病与车祸、电击一样由不可控的、难以预测的因素导致，连美国总统罗斯福也于1945年死于心脑血管疾病。基于时代背景，美国公共卫生署下设的一个小单位——国家健康研究所（National Institutes of Health, NIH）将研究重点转向病因不明的慢性非感染性疾病并建立了国家心肺血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute，NHLBI），大胆尝试当时仅用于传染性疾病的流行病学研究方法，探索心血管疾病的病因。在心血管病的流行病学研究及防治已在世界范围内广泛接受并开展的今天，我们很难想像20世纪40年代准备实施Framingham心脏研究拓荒者的胆略和承担的风险，当时许多流行病学领域的专家对其是抱有否定意见的^{［1, 2, 3］}。

如今看来，当时几位美国医学界的著名学者如White PD、Slyke V、Rutsetein D、Mountin J和Moore F博士等对Framingham心脏研究的目标、策略、方法及选址均作出了高瞻远瞩的细致筹划。该研究启动于1947年7月，选址于麻省小镇Framingham，主要基于如下考虑：（1）该地居民曾参加过1917至1923年Framingham结核防治示范研究，已具备研究所需的医学科学素养；（2）该地区经济和人群具有代表性，迁移率低，属于典型20世纪40年代美国中产人群；（3）该地邻近波士顿地区哈弗大学、波士顿大学等附属的大型医院，如主持心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）系列研究的布莱根妇女医院（Brigham and Women′s Hospital），而又有一段距离，有良好医疗专业资源及设施，研究对象不易流失。这一基于人群代表性综合考量的选址决策值得借鉴，既保证了研究的代表性，又保障了研究的可持续性和结论的可靠性^{［1, 2, 3］}。

1948年Framingham心脏研究创立，并于1949年归属于NHLBI领导。因医学界当时对研究争论很大，Framingham心脏研究团队承担着巨大的压力和风险，首任主任Dawber TR博士曾借用美国民谚“Victory has a hundred fathers and defeat is an orphan（成功者招来千百公婆，失败者总是无靠孤儿）”比喻当时面临的困境，而他决心作这个“孤儿”的父亲，为其全心付出、鞠躬尽瘁，彰显了一代医学大家的专业素养和精神。

抚今追昔，20世纪40年代Framingham心脏研究开启的心血管疾病研究方法学的探索已被几代“Framingham人”发扬光大，其将运用于传染性疾病的流行病学方法进行拓展，运用于慢性心血管疾病的研究，现在全球已广泛采用，而心血管疾病“流行”的概念直到20世纪70年代后期才被我国认同。因此，Framingham心脏研究不仅是现代心血管疾病研究的鼻祖和先锋，还是拓展现代流行病学研究内涵的杰出贡献者^{［1, 2, 3, 4］}。

Framingham心脏研究起始即突破学界对疾病是单因素所致的传统认知，假设心血管疾病是多个病因持续作用所致。基于这一假设，研究选择在具有人群稳定性、代表性、样本足够大的社区人群中，应用流行病学队列研究的方法对基线健康的人群进行前瞻性的长期追踪观察，监测心血管疾病的发生情况。对这一队列中发生同类心血管疾病的人群分析其相关的患病因素，同时分析单个和多个因素聚集对疾病发生、发展和转归的影响。该研究有2个“副产品”，即了解心血管疾病的发病率、患病率和自然病程，同时探索了心血管疾病的规范诊断标准^{［3, 4］}。

Framingham系列研究按研究对象，初步可分为原代队列（1948至2014年）、子代队列（1971年—）、孙代队列（2002年—）以及后代配偶研究与少数族群研究等。

Framingham原代队列研究的人群为Framingham镇2.8万人口中约1/5无心血管疾病症状、体征的居民，共5 209人，其中女性占55%，平均年龄44岁（28~64岁），最后一轮随访于2014年结束。Framingham心脏研究设计者高瞻远瞩，几十年的研究证实女性心血管疾病发生、发展有异于男性之处。原代队列研究中纳入家庭为单位的成员，明确了心血管疾病的家族聚集性。子代（第1代队列子女及配偶）队列研究旨在探索横跨2代人的心血管疾病的危险因素，包括家族性以及遗传性危险因素。孙代（第3代）队列研究则是为了研究原代、子代人群心血管疾病的家族谱系对环境危险因素的影响与互动，同时还探讨了心血管疾病本身及其危险因素的发生率^{［3, 4］}。

1957年，Framingham心脏研究进行不久就发现了一些心血管疾病的相关因素，1970年时NIH认为研究已达到预期目的，准备结束研究并停止拨款。彼时，历经22年，美国医学界与公众均充分认识到Framingham心脏研究的重要性，在全美专家一致呼吁和努力下，重新募集了基金，这才得以为继，并藉此高飞远扬，进行了第2、3代人群研究。21世纪的Framingham心脏研究引领潮流，跨越传统范畴走向分子流行病学时代，探索基因遗传对疾病的影响，这是人类对疾病和生命探索的伟大长征。我们将Framingham心脏研究发展的主要历程总结如表1。

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表1

Framingham心脏研究发展的主要历程

表1

Framingham心脏研究发展的主要历程

项目		主要内容
研究主体
	1948至2014年	原始队列（第1代）5 209人，年龄28~64岁，女性55%，每2年随访1次
	1971年至今	子代队列（第1代子女及其配偶）5 135人，每4~7年随访1次
	2002年至今	孙代队列（第3代）4 095人，每4~7年随访1次
	1997年至今	少数族裔506人, 为反映和比较种族差异
逐年增加的重要监测内容
	1972年	超声心动图、运动试验
	1982年	家族聚集研究
	1988年	颈动脉斑块、血液及头发微量元素
	1998年	心脏CT、联锁研究
	1999年	血管弹性、脑磁共振
	2000年	胸腹部CT
	2002年	心脏磁共振
	2006年	全基因组相关分析
	2009年	DNA甲基化与基因表达研究
	2015年	心肺运动试验
其他随访内容		体格检查8项，生活方式11项，血液生化标志物27项

Framingham心脏研究合计纳入1.5万余人，至2017年共纳入6 477对父子，1 267对祖孙， 5 530位胞亲，极大地丰富了心血管疾病遗传库。原代队列究已于2014年完成最后一次随访，即第32轮随访后正式结束。当时尚有40位研究对象在世，平均年龄96岁（93~106岁）。子代人群完成了9次随访，最近一次随访时平均年龄71岁（46~98岁）。孙代队列于2019年完成第3次随访。

Framingham心脏研究现任主任Levy D博士将该研究分为3个时段^［3］，每个阶段均有重大发现与成果，简要总结如表2^{［5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37］}。

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表2

Framingham心脏研究不同阶段的重大发现与成果

表2

Framingham心脏研究不同阶段的重大发现与成果

阶段		重大发现与成果
第1阶段（1948至1977年）
	1957年	首次报道高血压及高脂血症增加冠心病危险
	1959年	报道无症状性心肌梗死
	1961年	Kannel首次提出危险因素的概念，并界定了几种可能的冠心病的危险因素［5］
	1962年	证实吸烟增加冠心病的风险
	1965年	报道卒中的自然病程及危险因素
	1967年	明确缺乏运动和肥胖增加冠心病风险［6］
	1970年	完成卒中的流行病学评估，明确高血压是卒中的危险因素［7］
	1971年	明确心力衰竭的自然病程，并提出其诊断标准（症状及体征）［8］
	1972年	明确高血压是心力衰竭的危险因素
	1973年	明确吸烟是间歇性跛行的危险因素
	1974年	明确糖尿病在慢性心力衰竭中的作用［9］
	1976年	报道女性绝经后心血管疾病风险增加
第2阶段（1978至2008年）
	1978年	明确慢性心房颤动与卒中风险的关系［10］以及精神与社会因素对心脏病的影响
	1979年	发现糖尿病是冠心病的危险因素
	1983年	明确肥胖是心血管疾病的危险因素［11］以及胆固醇预测冠心病的价值
	1987年	明确彩色超声心动图诊断左心室肥大的标准
	1988年	明确吸烟是卒中的危险因素，采用彩色超声心动图诊断对左心室肥大进行了诊断并得出其患病率、明确了危险因素，高密度脂蛋白胆固醇升高降低死亡风险
	1990年	明确父母家族史是冠心病的危险因素［12］以及彩色超声心动图测定的左心室重量的预后意义［13］
	1993年	明确临界收缩期高血压的自然病程
	1994年	明确心房颤动的独立危险因素［14］
	1996年	报道高血压发展至慢性心力衰竭的自然历程［15］
	1997年	明确彩色超声心动图测量的正常参考值范围，明确非心肌梗死者左心室扩张与慢性心力衰竭的关系［16］
	1998年	建立冠心病10年风险的预测模型［17］，明确心房颤动增加全因死亡率
	1999年	建立心力衰竭预测模型，明确心房颤动与死亡的关系［18］及心力衰竭与射血分数的关系［19］
	2001年	报道正常血压者罹患高血压的自然病程［20］以及正常血压高值人群的心血管病风险［21］
	2002年	明确中年男性和女性高血压发病的风险，明确肥胖是心力衰竭的危险因素［22］，明确同型半胱氨酸水平升高是痴呆和阿兹海默病的危险因素［23］，明确B型利钠肽筛选左心室肥大与左心收缩性功能障碍的价值［24］
	2003年	报道无症状收缩性心力衰竭患者的自然病程［25］，报道不同年龄人群依据胆固醇水平的终生冠心病发病风险
	2004年	报道人群终生罹患心房颤动的风险，明确肥胖与新发心房颤动的关系［26］，明确心房颤动父母家族史是子代心房颤动的危险因素［27］，明确血清醛固酮水平可预测非高血压患者高血压的患病风险
	2006年	报道父代病史与子代心力衰竭的关系［28］及多重标志物预测首发主要心血管事件及死亡［29］
第3阶段（2009年至今）
	2009年	建立心血管疾病30年发病风险预测模型及心房颤动的风险评分模型
	2010年	报道家族心房颤动病史与新发心房颤动风险的关系［30］及睡眠呼吸暂停与卒中风险增加有关
	2012年	明确主动脉僵硬与血压升高及高血压发病的关系［31］
	2013年	报道LPA基因变异是主动脉钙化的危险因素及MUC5B基因变异可用于识别间质性肺病及肺纤维化
	2014年	报道Framingham心脏研究30年痴呆的发病率［32］
	2015年	报道遗传变异可能影响脑结构，或有助于阐明神经退行性疾病的遗传机制
	2018年	报道具有不同危险因素人群心房颤动的终生发病风险，报道射血分数保留及降低的心力衰竭发病率及其死亡的趋势［33］
	2019年	报道冠状动脉钙化的形态及密度对心血管事件的预测价值，报道成年人血脂变化与心血管疾病及总死亡率的关系［34］，报道低强度体力运动与脑容量的关系［35］，报道广泛性疼痛是心血管疾病的危险因素［36］，报道蛋白质组学标志物与新发心房颤动的关系［37］

Framingham心脏研究除进行了3代人及少数族裔（包括非洲裔、西班牙裔、亚裔、印度裔、太平洋岛民和美洲原住民）的队列研究，在过去10年还参与了人类基因组计划，深入进行了心脏和衰老的基因组流行病学研究，尤其开拓了分子遗传学和创新分子流行病学，更深入地开展分子水平基因组学分析（包括全基因组测序、DNA甲基化分析、转录组学、高通量蛋白质组学和代谢组学以及微生物组学研究），探索了遗传与常见疾病（不限于心血管疾病）的联系。

1.开创了疾病研究新模式：Framingham心脏研究开创了以人群为研究对象并按时终生随访的队列模式，探索了疾病潜在的多种危险因素及预后，为现代临床研究广泛使用。研究创立至今，栉风沐雨经历大半个世纪，相当于多数人一生的时间，创立前后力排众议，敢于担责，苦心孤诣，将当时研究急性传染病的流行病学方法用于慢性心血管疾病研究。提出了心血管疾病的多因素致病假设，以社区人群为研究对象，确保了结论的广泛适用性。Framingham心脏研究长期观察随访、不急于求成，为研究资料积累和科学分析、目标纵深与横向发展打下了坚实基础，保证了研究结论的科学性、可靠性。研究“一石多鸟”、成绩斐然，这有赖于研究设计之初的高屋建瓴，研究实施过程中与时俱进和持之以恒，绝非偶然所得。

值得强调的是，研究创立后Dawber TR、 Kannel WB、Castelli WP和 Levy D等数位主任德才双馨，1988成立40周年之时全所虽仅43人，却是一个高效敬业、不计报酬的优秀团队。参加研究的居民与研究团队风雨同舟，小镇居民以参与Framingham心脏研究为傲，第1代队列到进行到第55年时，失访率仅4%，当时许多人已迁居他处，但仍由儿孙陪同按时完成随访。没有这样良好的医患关系，无法想象研究能持续至今。1997年开始进行死后脑组织研究，以探索老年神经精神疾病与环境衰老遗传的关系，已获得了400余份同意书，让人感佩研究参与者的奉献，这也是平凡而伟大的“Framingham精神”。而Framingham心脏研究在70周年庆的时候，因其改变了美国的健康状况，受到了美国社会各界尤其是政界、医学界的一致认可。

2.践行了循证医学：循证理念贯穿Framingham心脏研究始终，证据源自临床，结论回归临床，为后续研究奠定了坚实的心血管流行病学及治疗学基础。1961年研究划时代地提出“危险因素（risk factor）”的概念，多因素超叠加慨念，发展充实了流行病学统计方法，拓展了其内涵与外延，先后证实了大量心血管疾病的危险因素，描绘了其自然病程，虽为人群研究，却强调了心血管疾病防治个体化的整体观和全局观，建立了适用于个体的10年、30年整体心血管疾病风险预测模型，为当代循证医学、指南的制订提供了大量的科学证据，广泛运用于全球心血管疾病一、二级预防中，促进了心血管疾病临床治疗的进展，开启了现代心血管病学的新时代。至20世纪80年代，研究已经明确了冠心病的传统危险因素，基于这些研究成果，同为NHLBI领导下的探索心肌梗死治疗的TIMI研究也在 Braunwald E博士带领下于1984年启动，至今已开展了60多项冠心病治疗相关的TIMI系列研究，深刻改变了冠心病的治疗策略和模式。Framingham心脏研究与TIMI系列研究等为全球心血管疾病的防治做出了卓越贡献^［38］。

3.坚持与时俱进：Framingham心脏研究由点及面、从宏观到微观，系统性地拓展了心血管疾病研究的广度和深度。70多年间，该研究将心血管疾病领域的研究从最初着眼于冠心病、高血压、卒中、左心室肥厚、血脂异常，逐步拓展至心力衰竭、心房颤动以及痴呆、精神心理疾病等。从心血管病学拓展至如糖尿病、关节炎、骨质疏松、阿尔茨海默症、内分泌代谢疾病、神经系统疾病、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、老年病学以及社会行为学等领域，也从宏观心血管病学深入到心血管病遗传学、分子流行病学、分子心脏病学等领域。

Framingham心脏研究不仅是引领心血管病学发展的先锋，也是迄今历时最长、样本量最大、资料最丰富、研究最深广、成果最辉煌的心血管病学研究。在大半个世纪中，薪火传承培养了大批心血管病学家、临床流行病学家、生物统计学家以及生物信息学专家，他们活跃于世界各地，为心血管病学及相关学科的发展做出了巨大的贡献。

4.对中国心血管病研究的启迪：Framingham心脏研究功在当代，利在千秋。研究的意义还在于开创了心血管疾病的全新的研究模式，其也会继续指导其他慢性疾病的研究，如肿瘤、糖尿病、慢性感染疾病等。而对当前我国慢性非传染性疾病“井喷”、医患关系紧张、学术研究进展缓慢的现状，“Framingham精神”特别值得借鉴与学习，学习他那种对医学的无私奉献、对患者的人文关怀、对学术研究的赤诚。