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氧疗是临床普遍应用的治疗措施，可以改善缺氧引起的疾病状态，对严重缺氧的危重患者可以拯救生命。氧疗同时也存在副作用，主要表现为高氧对机体的损害。越来越多的研究表明，一定时间接触高浓度氧和体内发生的高氧血症会造成机体的高氧相关性病理损伤，加重病情，甚至威胁生命[1]。现结合相关研究结果就高氧对机体的损害及发生机制阐述如下。
从临床角度讲，高氧指吸入氧浓度(FiO2)过高，通常定为FiO2≥50%；或动脉血氧水平过高发生的高氧血症，以动脉血氧分压(PaO2)高于120 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)为界。早在20世纪50年代，基于一些高氧对机体损害的报道提出了"氧毒性(oxygen toxicity)"的概念。之后的研究一再证实了高氧对机体的损害和对生命的威胁；一些动物实验显示，尽管动物种系不同对高氧损伤的耐受有所差别，但随FiO2增加和时间延长最终的死亡是不可避免的。
近年来重症患者人群临床观察的大数据分析显示重症患者的病死率与高氧相关。纳入189 143例重症监护病房(ICU)机械通气患者的荟萃分析显示，与对照组比较高氧血症组在心跳骤停后、脑卒中和创伤性颅脑损伤患者病死率OR值分别为1.42、1.23和1.41，高氧血症伴随病死率的增加[2]。120家医院心肺复苏后入住ICU的4 459例患者，PaO2的中位数为231 mmHg，结果显现随PaO2增高伴病死率增加的趋势。PaO2每增加100 mmHg ，死亡风险增加24%，异常增高的PaO2与住院病死率呈剂量依赖性[3]。纳入3 322例接受呼吸机治疗患者的回顾性研究显示，ICU停留第1个24 h的FiO2与住院期间病死率呈线性关系，病死率随FiO2增高而增加[4]。高氧致死的另一个患者人群是慢性高碳酸血症呼吸衰竭患者，急性加重时的高氧吸入伴随着患者病死率的增加，此种现象在临床上时有发生。
肺脏是最直接暴露于高氧的器官也是受损害最为严重的器官，肺的急性损伤是高氧致死的主要原因。短时间暴露于高浓度氧对肺造成的严重损伤被称为高氧急性肺损伤(HALI)。高氧(FiO2持续为100%)致急性肺损伤动物模型的病理表现为急性渗出性肺水肿，继发性纤维组织增生、局部肺出血和肺透明膜的形成、肺毛细血管的损伤和肺气肿与支气管肺炎的发生，最终死因为呼吸窘迫及呼吸衰竭。健康人FiO2为75%持续一定时间会出现胸骨后压迫感、过度通气、呼吸困难、疲劳、头痛、恶心等症状；FiO2为100%时，出现肺活量减低、伴随吸收性肺不张或者因胸骨后压迫感而限制呼吸。发生HALI时，气道内氧气替代了氮气，肺内不同气体分压的平衡失调发生吸收性肺不张，支气管纤毛活动减低加重气道阻塞和肺不张，肺泡容量减低致通气血流比例失调。肺内发生弥漫性肺泡损伤，引起血管渗漏、肺水肿、肺泡壁增厚和肺透明膜的形成，出现呼吸窘迫和顽固性低氧性呼吸衰竭，其症状和损伤的严重程度与FiO2和时间相关[5,6]。
近年来高氧对机械通气患者的损害逐步被认识。有研究观察了210例机械通气患者在不同FiO2下48 h的氧合指数，当FiO2 >50%时氧合指数不升反降，氧合指数的减低与FiO 2呈剂量相关性；高氧吸入患者伴随机械通气时间延长、ICU停留时间和住院时间的延长[7]。Nash等[8]发现机械通气同时给予90%的FiO2，10 d后患者肺脏发生严重损伤，其病理改变与先前HALI动物研究的描述非常近似。另外，机械通气的压力特别是高的呼气末正压通气(PEEP)会加重HALI[9]。
高氧对中枢神经系统的影响表现为高氧导致的癫痫发作，常在暴露高氧环境的30～60 min发生，减低FiO2症状会自行消失，可以反证高氧与癫痫间的关系。其他症状包括恶心、肌肉抽搐、眩晕、视物异样和定向困难等，与动物实验的结果颇为相似[10]。临床观察和动物实验都一致的证明高流量吸氧会造成早产儿视网膜病变。高氧可阻碍视网膜部血管的生长，引起晶体后纤维组织增生，严重者会造成永久性失明；这些研究呼吁减低早产儿FiO2，确定安全的氧疗目标[11,12]。
高氧对心脑血管系统的影响，表现为心率减低、每搏输出量和心搏出量下降。非低氧性急性心肌梗死患者给氧后发生心肌酶的增高和心肌梗死体积的扩大[13,14]。急性脑血管疾病患者，高氧会导致反复性脑缺血的发生，影响患者预后和增加病死率[15,16]。然而高氧的损害绝不仅限于以上的汇总，高氧血症遍及机体的各个系统和器官，损伤表现为系统性和多器官性。
机体有氧代谢过程中氧气通过线粒体电子传递产生三磷酸腺苷供能，这个过程中产生氧自由基。高氧环境下线粒体产生更多的活性氧簇(ROS)，包括超氧化物、过氧化氢(H2O2)、羟基离子等。高氧所致ROS的产生还存在细胞外途径，与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和氧化酶相关联，在NADPH作用下，将相对稳定的氧分子转变为活性很强氧离子。ROS的产生量与细胞内外环境氧分压的水平呈线性相关，ROS通过与细胞的脂质、DNA、蛋白等相互作用，发生氧化应激反应。具有高度活性的ROS从周围的蛋白和脂质捕获电子，造成细胞膜破裂、酶的灭活、线粒体和DNA的损伤，直至细胞死亡和组织损伤和破坏。
机体内存在抗氧化机制，正常情况下氧化与抗氧化处于平衡状态，过多的ROS及抗氧化酶系统的消耗会表现为机体氧化与抗氧化功能的失衡。人体细胞的主要抗氧化酶系统是超氧化物歧化酶，其包含细胞内外的铜锌超氧化物歧化酶，以及锰超氧化物歧化酶，其主要作用是将ROS和H2O2转化成H2O，降低ROS水平。细胞内外的高氧环境抑制和阻碍了机体的抗氧化防御和修复系统功能，导致组织器官损伤。ROS在破坏细胞结构同时还会产生更多的ROS，进一步加剧氧化应激反应，此过程ROS还可以灭活数种抗氧化酶，减弱机体的抗氧化能力，加重过氧化损伤。
高氧在发生过氧化损伤的同时还激活机体的细胞凋亡通道和炎症反应通道，导致细胞凋亡并加剧炎症反应。高氧可触发炎症反应，增高的ROS可以激活巨噬细胞、血小板和中性粒细胞。炎症转录因子核因子－κB(NF－κB)在高氧条件下高表达，促进炎症因子水平的增高并发生激烈的炎症反应。早期炎症反应阶段促炎因子如肿瘤坏死因子－α(TNF－α),巨噬细胞炎性蛋白－2(MIP－2),纤溶酶原激活抑制剂－1,白细胞介素(IL)－1b、IL－6和IL－8等，调节中性粒细胞进入高氧组织，大量中性粒细胞和趋化因子在组织内聚集，通过脱颗粒，释放大量ROS及蛋白水解酶，形成炎症级联反应，加重组织损伤[17,18]。高氧可以促进细胞外高迁移率族蛋白－1(HMGB－1)增高，释放细胞因子IL－1b、TNF－α、MIP－2和巨噬细胞移动抑制因子，触发更加严重的炎症反应。而这些炎症因子的释放还会促进HMGB－1的进一步增高，使炎症反应愈加严重[19]。
高氧通过激活多个信号通路将刺激传递至细胞内，引起细胞凋亡。丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家族是高氧激活的重要信号通路，其广泛参与细胞凋亡与应激反应[20]。目前已知四种MAPK家族：蛋白激酶(ERK1/2)、氨基末端激酶(JNK)以及p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)。高氧作用下，活化的p38MAPK和氨基末端激酶(JNK)可将细胞外刺激信号通过级联放大的作用传导至胞核，持续激活下游转录因子核转录激活蛋白－1、转化生长因子β1(TGF－β1)等[19]。这些转录因子通过激活细胞凋亡蛋白酶(caspase)诱导细胞凋亡。高氧还可通过启动膜受体凋亡通路，即将细胞凋亡信号转导入细胞内，启动caspase致细胞凋亡[21]。在高氧引起的炎症反应过程中机体产生的一些特定的细胞因子如粒－巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)、细胞动力增益因子、IL－11等还可激活细胞凋亡程序，引起细胞凋亡[22]。炎症、凋亡、组织修复性损伤等因素交织成网，相互作用共同形成了高氧损伤的病理特征。
研究证实动物心肌细胞持续暴露于高氧状态，可引起IL、GM－CSF、细胞黏附因子、趋化因子等炎性细胞因子表达增加，诱导心肌炎症反应和细胞毒性[23]。高氧引起的氧化应激反应可使心肌细胞DNA受损，导致细胞周期停滞[24]。大量的ROS作用于血管系统，可引起钾离子通道、L2型钙离子通道开放，促进血管收缩。高水平的ROS抑制血管内皮细胞分泌血管松弛因子——一氧化氮，同时激活肾素－血管紧张素系统。最终导致心脑血管收缩、血小板聚集，致使心脑血管灌注不足，加重心脑血管疾病患者的心脑组织损伤[25]。高氧会加重缺血再灌注性疾病如心肌梗死和脑梗死等的损伤。缺血再灌注的病理特点是氧化应激反应造成的过氧化和炎症损伤，高氧会加重氧化应激和炎症反应的程度，发生更为严重的损伤[26]。
氧气作为治疗用气体，更是一种药物。过量吸氧必然导致高氧和高氧血症的发生。高氧对人体的损害是系统性的，主要侵害肺脏，也会对机体多个系统造成伤害，伤害程度决定于FiO2和暴露时间，严重者可危及生命。高氧损伤的机制主要有直接过氧化损伤、系统性氧化应激和炎症损伤。我们应该充分了解高氧的危害和发生机制，并树立高氧有害的理念，采取一切可能的措施，推进"安全氧疗"和"目标氧疗"策略，最大限度地发挥氧疗的治疗作用，并有效避免高氧的损害。这对于我们提高氧疗的有效性和安全性有重要意义。
