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随着糖尿病发病率的急剧上升，糖尿病慢性并发症愈来愈引起人们的广泛关注。然而这些对人类造成极大威胁的并发症其致病机制至今尚未完全阐明。大型临床研究和实验模型提示，代谢记忆在糖尿病慢性并发症的发生发展中均起到了极其重要的作用。糖尿病患者若长期处于高血糖状态，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症，而血糖降至较低水平时所产生的疗效似乎在血糖回升后仍继续存在，这种现象被称为血糖的"印迹"或"代谢记忆"效应。"代谢记忆"效应是糖尿病及其并发症间的桥梁，对2型糖尿病患者的血糖管理提出了新的挑战。
早在2003年，糖尿病控制与并发症／糖尿病干预及并发症流行病学(DCCT/EDIC)研究组即提出了"代谢记忆"效应的概念[1]。DCCT研究是一项在1型糖尿病患者中进行的随机对照临床试验，其主要目的为研究强化血糖控制是否会影响糖尿病并发症的发生发展。该研究共纳入1 441例1型糖尿病患者，随机接受强化或常规治疗，平均随访6.5年后，与常规治疗方案相比，强化治疗方案减少早期微血管并发症的风险达35%~76%[2]，提示早期强化治疗对1型糖尿病患者的意义。在DCCT研究结束后，为了继续研究强化治疗效果的长期影响，特别是对糖尿病并发症的后续影响，继续进行了EDIC观察性研究。DCCT研究中强化治疗组患者的治疗保持不变，常规治疗组的患者改用强化治疗方案，继续随访10年。在EDIC阶段两治疗组间的糖化血红蛋白(HbA1c)差距(7％比9%)逐渐消失，最终均保持在8％左右，但强化治疗组的糖尿病并发症风险仍显著低于常规治疗组(视网膜病变风险降低70%，糖尿病肾病风险降低53%~86%[3]，神经病变风险降低31%[4])。这样的现象被称为"代谢记忆"效应，其影响持续至少10年。此外，"代谢记忆"效应同样发生在大血管病变，EDIC研究中强化治疗组的伴随心血管事件风险降低58%[5]。EDIC的结果明确证实了早期强化胰岛素治疗将血糖控制在正常水平带来了以后不随HbA1c水平变化的持久益处。
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)数据说明在2型糖尿病患者中同样存在"代谢记忆"效应。UKPDS试验共纳入4 209例新诊断2型糖尿病患者，随机分为强化和常规治疗两组，部分超重或肥胖的患者接受二甲双胍强化治疗。治疗20年，结果发现与常规治疗相比，强化治疗可明显改善2型糖尿病患者微血管(视网膜病变风险降低68%，蛋白尿风险减少74%)和大血管并发症结局(HbA1c下降1％相应的心肌梗死风险降低14%，卒中降低12%，心力衰竭降低16%，所有糖尿病相关终点降低21%)[6,7]。20年治疗期结束后又进行了长达10年的随访，基线HbA1c在原强化和常规治疗组间的差异(7.9％比8.5%)在随访1年后消失，此后两组间HbA1c水平相似，但随访10年后，相比于常规治疗组，强化治疗组的患者糖尿病相关终点风险降低9%，微血管病变风险降低24%，心肌梗死风险降低15%，全因死亡风险降低13%。
与UKPDS研究相似，退伍军人糖尿病研究(VADT)纳入1 791例2型糖尿病患者，随机接受强化或常规治疗，持续5.6年，后续随访3年后，强化治疗和常规治疗组的HbA1c水平差异从1.5％降至0.2%~0.3%。最近报道了观察9.8年后的数据结果，强化治疗组首发主要心血管事件的风险显著降低(每1 000患者年减少8.6次大血管事件，暴露风险比降低17%)，但两组间心血管死亡或全因死亡率无差异[8]。
无论UKPDS还是VADT研究，都说明"代谢记忆"效应的存在，同时证明在2型糖尿病患者中强化治疗降低血糖可以降低并发症风险，带来长期获益。
众多学者研究了"代谢记忆"效应的机制，其中2000年意大利学者提出了"统一机制学说"，指出高糖诱导的氧化应激是糖尿病血管并发症、β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的共同发病机制[9]。Ceriello[10]提出"代谢记忆"学说，认为氧化应激是多种"代谢记忆"有关因素的中心环节，氧化应激可能通过涉及多元醇通路、糖基化终末产物(AGE)形成、蛋白激酶C(PKC)通路激活、己糖胺通路、基因表达等多个途径最终导致血管内皮功能障碍的产生。到目前为止，该学说仍然是研究"代谢记忆"发生机制中最广为人知的机制假说，并且通过更多新的研究发现将其内涵不断扩展，涉及的机制也愈加复杂。有研究表明，糖尿病高血糖诱导的氧化应激通过表观遗传学修饰的方式改变一些与糖尿病慢性并发症相关的基因表达，包括组蛋白翻译后修饰、微小RNA(miRNA)、DNA甲基化、长链非编码RNA等，这些改变最终导致了糖尿病慢性并发症的发生发展[11]。
组蛋白乙酰化是表观遗传学组蛋白修饰的重要内容。正常情况下，机体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化保持平衡，调控众多基因的表达与沉默维持在平衡状态。而糖尿病的高血糖氧化应激状态使得组蛋白乙酰化增强，去乙酰化减弱，正常的基因激活与沉默的平衡被破坏，致使与糖尿病慢性并发症相关基因(纤维蛋白、内皮素1、血管内皮生长因子等)激活，从而影响了并发症的发生发展[11]。
高糖诱导的氧化应激还可能通过调节miRNA的表达参与糖尿病慢性并发症的发病机制[11]。氧化应激可能上调miRNA的表达，对保护性基因抑制作用增强，例如糖尿病模型中发现miRNA377过表达，使得超氧化物歧化酶2(SOD2)转录不稳定，导致锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性降低，而Mn-SOD在糖尿病肾病中具有保护作用。氧化应激也可能下调miRNA的表达，对致病基因(如生长因子、炎症介质等)抑制作用减弱，导致致病基因被激活，例如糖尿病模型中发现miRNA-146a表达下调，对纤维蛋白的抑制作用减弱，导致纤维蛋白过表达，与糖尿病视网膜病变的发生有关。
通过早期严格的血糖控制，可以有效地抑制"代谢记忆"效应，延缓糖尿病并发症的发生发展。有研究者在动物实验中对比建立糖尿病模型后未治疗，观察即刻给予强化治疗和2年半后起始治疗对糖尿病视网膜病变的影响，结果表明即刻接受强化治疗的动物中视网膜病变受到抑制，而未治疗的动物中出现视网膜毛细血管动脉瘤和其他血管损伤，未治疗2.5年时未出现视网膜病变，此后转为强化治疗2.5年的动物仍然出现了视网膜病变[12]。这样的结果说明早期干预治疗改变代谢状态，可预防"代谢记忆"效应带来的不良影响。相反，如晚期干预治疗受"代谢记忆"效应的影响则无法改变不良结局。因此当联合多种口服降糖药仍不能使血糖达标时，应及时起始胰岛素治疗，以避免长期暴露于高血糖带来的不良结局，这样的治疗策略在《中国2型糖尿病防治指南》中有明确推荐[13]。
胰岛β细胞功能衰退是2型糖尿病的重要发病机制之一，尽早保护β细胞功能是糖尿病治疗的重要环节[14]。早期血糖控制可以带来多重益处，有助于恢复β细胞能力和改善胰岛功能。在一项亚组分析中，发现基线空腹血糖在7.0~11.1 mmol/L的患者与空腹血糖>11.1 mmol/L的患者相比，胰岛素强化治疗后1年缓解率更高，1年随访时胰岛素早相分泌更佳，表明空腹血糖在7.0~11.1 mmol/L的患者也可从早期强化治疗中获益[15]。
对新诊断2型糖尿病患者进行早期强化治疗可诱导长期病情的缓解，强化治疗后1年内仅生活方式干预即可控制血糖的患者百分率达到45%~51%，同时这些患者的β细胞功能有明显改善[16]。胰岛素强化治疗同时伴随长期获益，有利于降低糖尿病并发症的发生风险[17]。对110例需胰岛素治疗的2型糖尿病患者进行强化胰岛素或常规胰岛素治疗，随访10年后发现，与常规治疗组相比，强化胰岛素组的视网膜病变风险降低67%，肾病变风险降低66%，神经病变风险降低64%。而且，强化治疗延缓了并发症的发生，视网膜病变延缓了2年，肾病变延缓1.5年，神经病变延缓2.2年。强化治疗延缓控制糖尿病并发症的益处同时也转化为更优的经济效益比，相比于常规治疗，强化治疗的总医疗费用相对较低，常规治疗更多的医疗花费主要是用于糖尿病并发症的管理[18]。
总而言之，由高血糖激发的氧化应激会引发"代谢记忆"效应，避免长期暴露于高血糖可以抑制"代谢记忆"效应，减少糖尿病并发症的发生发展。早期及时的胰岛素治疗可改善β细胞功能，延缓糖尿病病情进展速度，减少并发症发生，且具有更优的经济效益比。
