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二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂可抑制DPP-4活性，有效减少胰高血糖素样肽1 (GLP-1）的失活，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，从而降低血糖[1]。目前已在中国上市的DPP-4抑制剂有以下5种：西格列汀（sitagliptin ）、维格列汀（vildagliptin ）、沙格列汀（saxagliptin ）、利格列汀（linagliptin）和阿格列汀（alogliptin ）。本文将对上述5种DPP-4抑制剂的药化性质和药理活性之间的比较，及其差异对临床使用的影响作一综述。
根据DPP-4抑制剂的母核结构的不同，可将其分为拟肽类和非拟肽类两类。西格列汀、维格列汀和沙格列汀均为拟肽类抑制剂，是通过模拟GLP-1的N端二肽结构，然后经过结构修饰得到的，其中西格列汀的骨架为β-丙氨酸，维格列汀和沙格列汀的骨架为α-甘氨酸。利格列汀和阿格列汀为非拟肽类抑制剂，是通过高通量筛选再经过进一步修饰得到的，其中利格列汀骨架为含氮杂环黄嘌呤，阿格列汀骨架为嘧啶二酮。它们结构上的差别导致与DPP-4结合方式的不同。维格列汀和沙格列汀通过可逆的共价键与DPP-4结合[2]，这种共价结合增强了与靶标的亲和性，这是共价抑制剂表现其高生物活性的根本原因。然而如果脱靶，共价抑制剂这种亲和性增强作用也会同样发生在脱靶靶点上，从而也带来增强的毒副作用。而西格列汀、利格列汀和阿格列汀通过非共价方式与DPP-4结合[2]，可以避免共价抑制剂过度的亲和作用所导致的毒副作用。
除DPP-4以外，DPP家族还包括另外3个具有酶活性的成员，分别是DPP-8、DPP-9和FAP-α（成纤维细胞活化蛋白-α）[3]。DPP-4活性位点中包含Ser630的S1口袋在DPP-4、DPP-8以及DPP-9中均有存在，属于三者高度同源的结构。因维格列汀和沙格列汀中的氰基吡咯烷结构与Ser630可共价结合，导致二者对DPP-4/8/9都能发生抑制，故维格列汀和沙格列汀对DPP-4的特异性欠佳[4]。阿格列汀采用直接针对DPP-4活性位点结构的设计，使其能精确嵌入到DPP-4的活性部位，阿格列汀对DPP-4的选择性抑制是DPP-8/9或FAP-α的14 000倍之多，对DPP-4的特异性较好[5]。西格列汀的特异性不及阿格列汀，对DPP-4/DPP-8和DPP-4/DPP-9的选择性比值分别为大于2 660倍和大于5 550倍[5]。利格列汀对DPP-4选择性的抑制仅为FAP-α的89倍[6]（表1）。
二肽基肽酶Ⅳ （DPP-4）抑制剂的体外选择性[5]
二肽基肽酶Ⅳ （DPP-4）抑制剂的体外选择性[5]
| DPP⁃4抑制剂 | 选择性 | ||
|---|---|---|---|
| DPP⁃4比DPP⁃8 | DPP⁃4比DPP⁃9 | DPP⁃4比FAP⁃α | |
| 西格列汀 | >2 660 | >5 550 | >5 550 |
| 维格列汀 | 270 | 32 | 285 |
| 沙格列汀 | 390 | 77 | >4 000 |
| 利格列汀 | 40 000 | >10 000 | 89 |
| 阿格列汀 | >14 000 | >14 000 | >14 000 |
注：FAP-α：成纤维细胞活化蛋白-α
临床前毒理学研究提示，DPP-8和DPP-9可能参与T淋巴细胞的激活与增殖，故抑制DPP-8/9可能与机体的免疫毒性相关，如在大鼠模型中出现了脱毛、血小板减少、网织红细胞减少、脾肿大甚至死亡的毒性反应[7]。Saisho和Itoh[8]报道了一个病例，由维格列汀引起的血管性水肿，换用阿格列汀1 d后该不良反应消失。因此DPP-4抑制剂的特异性和选择性可能会影响到该药物生物效应，对DPP-4具有较高选择性的DPP-4抑制剂，才有可能发挥最大药物疗效，避免因脱靶受体（DPP-4）而结合于其他非靶受体（FAP-α、DPP-8和DPP-9）所导致的潜在临床毒副作用。
DPP-4抑制剂经口服给药后迅速吸收，主要吸收部位在小肠，达峰时间在1~4 h之间。但5种药物的口服生物利用度差异较大：阿格列汀（100%）最高，西格列汀（71%~88%）、维格列汀（84%~85%）、沙格列汀（75%）属于中等，利格列汀（29.5%）最低[9]。因生物利用度反映了进入血循环的药量占给药量的比例，故生物利用度越大，表明进入血循环药量所占的比例越大，其能发挥的药效也相应越大。
除利格列汀与血浆蛋白结合的能力非常强（> 80%）外，其他DPP-4抑制剂与血浆蛋白结合的能力均比较微弱[10]。西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀以及阿格列汀的表观分布容积（Vd）分别为198、71、151、368~918以及300 L，均大于全身含水量（42 L），提示该类药可在组织中广泛分布[11]。临床前研究显示，DPP-4抑制剂在肠、肾和肝脏浓度最高，也是DPP-4表达最高的组织。维格列汀、沙格列汀、利格列汀在脑内分布的水平非常低，提示它们可能不通过血脑屏障[5]。西格列汀、维格列汀、沙格列汀以及阿格列汀可能自由地透过胎盘屏障[5]，由于在临床的数据较少，妊娠患者目前不推荐使用。
西格列汀、利格列汀、沙格列汀和阿格列汀的代谢机制与细胞色素氧化酶P450(CYP)有关，其中西格列汀、利格列汀和阿格列汀体内代谢较少，约80％的药物以原型形式排出体外。大约20％的西格列汀主要通过CYP3A4，其次是CYP2C8途径转化为6个代谢产物[12]。18％的利格列汀通过CYP3A4代谢为无活性的S-3-氢氧哌啶衍生物[13]。低于1％和大约5％的阿格列汀分别代谢为无活性的N-去甲基以及N-乙酰基阿格列汀[5]。而沙格列汀体内的代谢稳定性较差，大约50％的沙格列汀通过CYP3A4/5代谢成为具DPP-4选择抑制作用的5-羟基沙格列汀（活性约为沙格列汀的一半）[14]。肝功能受损会导致药物代谢变慢，可能会产生蓄积作用，故西格列汀和阿格列汀在重度肝功能不全患者中不推荐使用。沙格列汀在中度肝功能不全患者中需慎用，而在重度肝功能不全患者中则不推荐使用。维格列汀的代谢机制与CYP无关，55％的维格列汀在肝脏、肾脏以及其他组织中氰基水解为无活性的羧酸代谢物[15]。但临床发现维格列汀可能对肝功能有一定影响，所以禁用于肝功能不全的患者（表2）。
药物的半衰期反映药物在体内的作用时间及消除速度。西格列汀、利格列汀和阿格列汀的终末半衰期分别为8~14 h、120~184 h和21.1 h[9]，推荐用药频率均为每天一次。利格列汀在体内为双相消除，消除半衰期可达120 h以上，但就目前临床文献未见利格列汀过量蓄积的报道。沙格列汀终末半衰期较短，仅为2.2~3.8 h[9]。因其通过共价键与DPP-4形成的可逆复合物，解离过程缓慢，其主要代谢物具有原型药物约50％的DPP-4抑制活性[14]，也可以满足每天一次的给药频率。维格列汀也是一种与DPP-4共价结合的强效抑制剂，其终末半衰期仅有2.8 h，每天给药两次才可达到对DPP-4的有效抑制活性（抑制率≥80%）[17]。
西格利汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀给药后24 h的DPP-4抑制率和最大抑制率分别为>80％和97%、~70％和80%、~70％和80%、~75％和90%[5]，并且它们可将GLP-1的水平分别提高至安慰剂的2.0倍、1.5~2.0倍、2.0~3.0倍和3.0~4.0倍[9]。但是维格列汀推荐的最大剂量给药24 h后， DPP-4抑制率会降至35%[18]。所以，维格列汀与上述其他DPP-4抑制剂不同，需要每日服药2次来维持24 h疗效。
目前已有的5种DPP-4抑制剂既不是CYP酶的诱导剂也不是抑制剂，但西格列汀、沙格列汀、利格列汀以及阿格列汀均会不同程度地被CYP酶代谢。在与CYP酶相关的药物（如抗菌药克拉霉素、红霉素、甲硝唑，心血管药维拉帕米、辛伐他汀、华法林，降糖药二甲双胍、格列苯脲和吡格列酮，抗真菌药酮康唑、氟康唑，抗胃溃疡药物西米替丁，免疫抑制剂环孢霉素，糖皮质激素地塞米松，精神药物卡马西平、苯巴比妥）联用时可能会发生相互作用。但目前尚未发现西格利汀和阿格列汀具有临床意义的CYP相关的药物相互作用。沙格列汀与酮康唑（CYP3A4/5的强效抑制剂）联用时药-时曲线下面积提高了145%[19]。因此当沙格列汀与CYP3A4强效抑制剂联用时，需减量至每日2.5 mg[19]。而利格列汀不推荐与CYP3A4诱导剂合用。
西格列汀、维格列汀、沙格列汀以及利格列汀都是P糖蛋白的弱底物，可能会与同时服用的药物相互竞争P糖蛋白转运蛋白，导致同为上述转运蛋白的底物的药物消除速率发生改变，如抗病毒药物利巴韦林、利托那韦，心血管药物地高辛、阿托伐他汀，免疫抑制剂环孢素，抗菌药物红霉素、利福平等。目前尚未发现西格利汀、维格列汀和沙格列汀具有P糖蛋白相关的临床意义的药物相互作用。但是，研究提示200 mg西格列汀与0.25 mg地高辛联用10 d后，发现地高辛的药代动力学发生改变，药峰浓度提高了18%，虽然不推荐调整地高辛的剂量，但是二者联用时需紧密监测。5 mg利格列汀与600 mg利福平联用时，与未联用相比，利格列汀的24 h内药-时曲线下面积下降了40%，血药峰浓度下降了44%。因此利格列汀不建议与P糖蛋白强效诱导剂联用[19]。
DPP-4抑制剂虽然具有相同的治疗糖尿病的靶点，但是各自的药化性质和药理活性还是有所差异，本文希望通过分析药物的特点，从而在一定程度上帮助临床医师选择合适的治疗药物。临床前的数据显示阿格列汀的特异选择性最高，能较好地避免脱靶导致的潜在的临床副作用。除维格列汀需要每日服用2次外，大部分DPP-4抑制剂每天服用一次即可达到良好的DPP-4抑制作用，并可显著提高内源性GLP-1的活性。维格列汀在肝功能不全的患者中不推荐使用，在重度肝功能不全的患者中，西格列汀、沙格列汀和阿格列汀不推荐使用。中／重度肾功能不全患者维格列汀不推荐使用，西格列汀、沙格列汀和阿格列汀需酌情减量，而利格列汀则不受影响。沙格列汀对DPP-4的抑制作用受CYP酶抑制剂或诱导剂的影响较大，联合使用时应酌情注意调整剂量，而利格列汀不建议与CYP3A4或P糖蛋白强效诱导剂联用。
综上所述，DPP-4抑制剂作为一类新型降糖药物，大量研究已证实它能有效地抑制DPP-4，延长GLP-1的降糖疗效。然而不同DPP-4抑制剂在临床应用的差异，还有待更多的临床数据及真实世界的临床治疗的观察。
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