2016年7月在湖北恩施全军内分泌会议上，翁建平总编建议我写一些如何做科学研究的心得体会，这让我很纠结应如何完稿。2016年9月在成都西部糖尿病论坛上我报告了《代谢性高血压的概念提出与临床实践》,中华糖尿病杂志编辑部杨颖主任建议我围绕这一主题写点体会。

我1985年毕业于第三军医大学，师从李言让教授和刘光耀教授从事高血压研究。重庆地处西南，较为闭塞，当时的实验条件十分简陋，学习交流的机会又非常匮乏,主要信息来源于阅读中华系列杂志和国外期刊的影印件,实验方法也主要依据文献自己摸索建立。我的硕士工作主要研究高血压病的膜离子转运，经过不懈努力，论文发表在《中华心血管病杂志》与中华医学杂志（英文版）^[1,2],并被1988年第三届全国心血管病大会录用为会议发言。当时全国正式参会代表仅255人，我作为年轻人参会十分不易。在这次会议上我见到了许多全国知名的心血管病权威专家，如黄宛、陶寿琪、方圻、陈灏珠、龚兰生、刘力生和赵光胜教授等，并有幸与陶寿琪和刘力生教授等老前辈合影留念，聆听他们的报告，这对一个初出茅庐的青年人而言受益匪浅。老前辈在学术上给予我许多无私的帮助，如上海市高血压研究所赵光胜教授对我的讨教多次亲笔回复、悉心指导，刘力生教授也将她的高血压治疗新进展手稿复印件寄我学习，前辈们的关怀坚定了我从事高血压研究的决心和信心。当时学术界对高血压的认识主要局限于心血管系统本身，绝大多数高血压患者极少合并肥胖及糖脂代谢紊乱，处理也较单纯。1990年德国明斯特大学医学院的Zidek教授(曾任德国高血压学会主席)邀请我到他实验室研究高血压血管钙信号转导及降压药对其调控的机制。在德国三年半我完成了博士论文，并发表了7篇"SCI"论著^[3,4,5]。1994年我受邀前往美国北卡罗莱纳大学教堂山分校生理系,师从Arendshorst教授做博士后，后任Research Associate，侧重研究血管紧张素Ⅱ受体介导的钙信号机制^[6,7]。在欧美留学期间，我发现国外高血压研究涉及的学科较广泛，往往与肥胖、糖尿病和肾脏疾病等内分泌代谢病联系起来，在临床学科的组建上高血压也多与内分泌代谢、肾脏或血管科整合在一起，并不局限于心血管系统。如哈佛医学院Brigham妇女医院及加州大学洛杉矶分校的内分泌、糖尿病和高血压科，当时我对这种学科组合的模式颇感新奇，也不太理解。

我作为心血管临床医师，纯基础医学研究非我所长，数年在外留学做研究的经历促使我考虑走基础与临床相结合的发展之路，回国发展成了我必然的选择。1994年国家设立了杰出青年科学基金，这在国内外引起了强烈的反响。1996至1997年我两次申报国家杰出青年科学基金（杰青），并入围答辩。当时主持答辩的是我国著名科学家朱光亚院士，评委有陈竺和樊代明教授等，一同参加答辩的不少青年俊杰如今已成为我国科技界的翘楚，如裴钢院士、张运院士和沈岩院士等。我成为首位心血管病领域的国家杰青获得者，这对我回国继续从事高血压研究及此后人生的发展与成长起了关键作用。

随着我国的社会经济发展及生活方式的变化，西方国家流行的代谢病在我国逐渐增多，高血压合并肥胖及糖脂代谢异常的患者急剧增加，特别是以多重心血管代谢危险因素聚集为特征的代谢综合征出现，这对临床诊治和研究提出了新的要求。1999年世界卫生组织提出了代谢综合征的诊断标准，这使我意识到欧美国家成立高血压、糖尿病和内分泌科的合理性，随着国人的生活方式的变化，这些代谢病迟早会成为我国的重大慢性病。我感到高血压的诊治与研究已不能局限于心血管领域，既要控制好高血压，又要体现自己的特色优势，必须借鉴国外的先进经验，打破传统的学科模式。为此，1998年我向单位提出成立高血压内分泌科这一新的交叉学科,经过两年的艰苦争取，我牵头整合了本单位从事心血管、代谢内分泌、肾脏和心血管病理生理的部分学术骨干，于2000年3月成立了高血压内分泌科，同时建立了专科实验室。以新的学科平台为基础，我们将主攻方向聚焦在三个方面：（1）高血压发病机制及其治疗;（2）代谢综合征发病机制及综合干预;（3）外周血管病的介入诊治。新的学科模式很快发挥出其特色优势，如将原发性高血压的诊治，拓展到内分泌、肾病、外周血管病及代谢异常导致的高血压。科室医护人员不仅要熟悉心血管疾病的处理，也必须掌握常见内分泌代谢病的诊治，将降压、调脂、降糖、减重整合起来，真正做到心血管与内分泌代谢交叉融合，一体化诊治，满足了患者在一个专科全面控制心血管代谢危险因素的需求，学科的发展逐步走上了特色之路。

回顾往昔，要实施心血管与代谢的学科交叉融合十分困难，因涉及相关科室的利益，阻力很大，新的交叉学科也遭到颇多非议，但经过十多年的发展，这种学科模式也逐渐获得同行的认可。目前，越来越多的心血管科和内分泌代谢病科医师关注并从事代谢病的心血管损害的诊治与研究，两个学科的交叉融合及协同防治已成为普遍的共识。

在新的交叉学科的运作模式下，通过收治大量的代谢病患者，我们认识到60%的高血压危险因素均与代谢异常相关，超过80%的高血压合并代谢异常，且代谢异常导致高血压的特征也不同于其他类型的高血压。2005年依据我们的临床与基础研究工作，并结合国内外文献，我主编了《代谢综合征——病因探索与临床实践》一书^[8]，该专著得到陈家伦、钱荣立教授等老前辈的肯定，陈老还亲自写信鼓励我。在专著中我提出了"代谢性高血压"理念,如高血压的发生与代谢异常有明确的因果关系，又排除了内分泌疾病、肾脏病、大动脉炎、妊娠等继发性因素，通过改善代谢异常又有助于血压控制的高血压，可称之为"代谢性高血压"，属继发性高血压范畴^[9,10]，并归纳出临床常见的代谢性高血压的几种类型，如：肥胖相关性高血压、糖尿病性高血压、家族性血脂异常高血压综合征、高血压型代谢综合征、高血压合并高同型半胱氨酸血症、高血压合并高尿酸血症和盐敏感性高血压等。当然，这个概念还需要临床实践确证及完善，获得学术界的认可。国内外高血压指南中除强调高血压在心血管风险分层中的作用外，还包括肥胖、血脂异常、血糖异常及代谢综合征等代谢因素，代谢危险因素的多少及其严重程度对高血压的危险性分层有重要作用。我们的多学科团队在准确评估心血管和代谢危险因素方面的优势得以充分体现，也弥补了既往单一学科的不足。此外，我还将心血管领域的一些理念与技术手段引入内分泌代谢病的诊治，如：针对糖尿病合并外周血管病及肾血管动脉粥样斑块狭窄的患者，从2007年开始我们独立开展了糖尿病下肢血管长段闭塞的支架治疗和膝以下血管狭窄的微球囊扩张^[11]，以及肾动脉狭窄的支架治疗，极大地提高了疗效，减少了患者的截肢率，保护了肾脏，也改善了患者的预后。代谢异常是难治性高血压的重要原因，我们又开展了肾脏血管神经消融，与胃肠外科联合开展了代谢手术治疗高血压，均取得了良好的临床效果，也体现了内分泌代谢病诊治的微创化特色。

我从心血管跨入内分泌代谢领域，并将心血管的诊治理念引入内分泌代谢专业，又将内分泌代谢的诊治特色融入心血管病的临床实践，充分发挥了交叉学科的特色优势，也加深了对代谢性高血压的认识，而新的交叉学科模式为代谢性高血压研究提供了可持续发展的平台。

大量研究证实代谢紊乱损害血管内皮功能、促进动脉粥样硬化、增加氧化应激及炎症反应、激活交感和肾素血管紧张素系统，从而导致大血管和微血管受损，致血压升高。但代谢性高血压与其他类型的高血压在发病机制上有什么不同？我在长期研究血管细胞钙信号基础上，于2003年开始聚焦一类非选择性阳离子通道——瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)通道，这类通道分布广泛，但其对心血管和代谢的作用不甚清楚。我选择了两种最常见的代谢性高血压——肥胖相关性和糖尿病相关性高血压进行深入研究，发现TRPC3功能异常可促使血压升高与动脉粥样病变有关^[12,13]，而TRP通道（香草醛）亚型1(TRPV1)/TRPM8功能损害则导致血管舒张功能障碍，血管收缩反应增强^[14,15]，且TRPV1功能受损可促进白色脂肪合成增加，TRPM8受损可抑制棕色脂肪功能^[16,17]，它们在肥胖相关性高血压发病中有重要作用。上述工作发表后，Hypertension的评论中将TRPC3的工作列为20世纪60年代以来高血压血管钙调节的重要创新性发现之一^[18]，而TRPV1和TRPM8调控脂肪代谢的工作被Cell、Cell Metabolism、J Clin Invest等SCI杂志引用超过200余次。糖尿病容易合并高血压，且对高盐摄入敏感，但高盐如何影响糖调节的机制并不清楚。体内唯一同时参与糖和盐代谢的分子为钠-糖共转运体(SGLT)，肾脏的SGLT-2能够重吸收尿钠与尿糖，应用SGLT-2抑制剂可促进尿糖与尿钠排泄。我们从盐对糖的作用这一独特角度切入，发现高盐摄入通过改变渗透压上调脂肪过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPAR-δ）的表达及促进脂联素分泌，而脂联素则可下调肾脏SGLT-2功能，减少尿钠和尿糖的重吸收，防止机体钠水潴留及维持血糖与血压的稳态。我们的研究提示PPAR-δ/脂联素/SGLT-2轴在维持正常的糖盐代谢中发挥重要作用，但糖尿病时该轴的功能异常，导致钠水潴留及高血压,揭示了糖尿病相关高血压的新机制。上述工作发表于Cell Metabolism^[19]、Nature肾脏病学子刊以研究亮点作了介绍^[20]。肥胖及糖脂代谢等异常均与不健康的生活方式有关，其中高脂、高碳水化合物和高盐膳食等危险因素均作用于胃肠道，例如味觉感知、肠黏膜营养物质吸收、胃肠道激素、胃肠神经和肠道菌群，从而影响心血管与代谢系统。既然代谢性高血压属继发性高血压，其关键致病器官是什么？膳食干预、肠道菌群调理和代谢性手术等措施干预胃肠道可以显著改善或者控制高血压及糖脂代谢异常，依据文献及我们的工作，我首次提出胃肠道可能作为始动器官参与了代谢性高血压的发病^[21]，这些新的理念都是在特色交叉学科的平台上不断探索升华的结果。

流行病学显示我国西南地区高血压、肥胖和冠心病的患病率明显低于北方，北方居民膳食摄盐量较高，而西南地区居民嗜辣，这促使我思索辣椒膳食是否有益于心血管与代谢功能？代谢性高血压的干预较单纯高血压治疗更复杂，需血压和代谢紊乱控制并举，治疗措施包括健康膳食与运动、药物治疗和代谢手术。目前已证实一些膳食类型如DASH饮食[来源于1997年美国的一项大型高血压防治计划（Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）]、地中海饮食等具有显著的心血管保护作用。辣椒的主要活性成分辣椒素是TRPV1（也称辣椒素受体)的特异性激动剂。为此，我带领团队做了一系列研究，阐明了辣椒素激活TRPV1减肥、降压、改善糖脂代谢及抗动脉粥样病变与脂肪肝的分子机制，证实辣椒素通过激活不同靶器官或组织中的TRPV1发挥心血管代谢保护作用，是心血管代谢病防控干预的重要靶点，为膳食辣椒防治重大慢病提供了科学依据^{[14,16,22,23,24,25,26]}。最近我国的前瞻性队列研究通过对近50万人群的随访观察，发现与食辣少者相比常食辣者的死亡风险、糖尿病和缺血性心脏病的风险均明显降低^[27]，这为我们的实验结果提供了重要的佐证。有关辣椒素激活TRPV1降血压和减肥的工作分别发表在Cell Metabolism和Circulation Research，并被专家述评，Nature China列其为2010年中国科学研究亮点之一，Cell与Science网站、科学美国人等学术媒体对我们的工作进行了介绍。除研究功能性膳食因子外，我还探索哪些降压药有改善代谢的作用,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)被推荐为高血压合并代谢综合征或糖尿病治疗首选。有证据显示ARB改善糖脂代谢的作用与激活PPAR-γ有关，但临床发现PPAR-γ激动剂有增加体重和致心衰的风险，但ARB又对心血管与代谢有益，对此矛盾现象我开展了深入研究，结果发现，ARB(替米沙坦)能激活骨骼肌和脂肪细胞的PPAR-δ，增加胰岛素的敏感性和促进脂肪分解^[28,29],运动也可上调PPAR-δ拮抗高脂诱导的肥胖^[30]，ARB复合二甲双胍对肥胖相关性高血压有较好的疗效^[31]，这一系列工作揭示ARB降压的同时，可明显改善代谢异常,适宜于代谢性高血压的治疗。

代谢异常已成为难治性高血压的重要原因之一，国外近年的临床试验充分证明代谢手术除能有效减肥和控制糖尿病外，还能使血压得到有效的控制^[32],但代谢手术如何控制血压的机制尚不甚清楚，我们观察到代谢手术能明显降低患者的心率，提示交感神经系统可能有重要作用,并通过一系列实验研究，证实代谢手术抑制中枢和外周交感激活是导致血压下降的重要原因之一^[33]。因此，研究选题要结合临床，并善于抓住临床关键问题切入。

代谢异常已成为高血压发生发展的重要驱动力，但系统深入地揭示代谢调控血压的机制，代谢异常与高血压相关靶器官损害的关系，及干预代谢异常改善血压的机制仍欠深入。经仔细思考，我认为以下几方面值得进一步探索。外源性代谢因素与内源性代谢通路如何协同调控血压的机制;代谢表型的变化与高血压的因果关系;代谢器官与血压调控器官之间的相互作用及维持内环境稳态的机制;中枢与外周对话有重要作用，尤其中枢神经系统调控代谢和血压的作用机制，及对摄食行为与营养物质吸收的影响等。要明确这些问题，更需要多学科交叉，搭建新的技术平台，如分子影像学(PET/fMRI)，光遗传学，双光子中枢成像及结合经典的神经电生理技术和神经生物学方法等。要实施这些研究难度也很大，但我坚信值得探索，这需要新的研究理念及走出一条新路，才有可能获得重大的突破。

总之，近十几年沿着特色之路一路走来，各方面均有很大收获，我带领的学科先后获批全军高血压与代谢病中心,重庆市代谢性血管病重点实验室及内分泌国家重点建设临床专科。我们群体也成为教育部代谢性血管病创新团队。本人也主持了国家高血压"973计划"及三项国家自然科学基金重点项目，这些课题均涉及代谢与心血管领域的交叉，多项工作发表在本领域有影响的期刊上，引起国内外同行的广泛关注，研究成果获得国家科技进步和自然科学二等奖各1项，培养了全国优博及提名研究生。本人也获得长江学者、全国优秀科技工作者、新世纪百千万人才，求是杰出青年奖，全国优博论文指导教师等荣誉。回顾近30年的学习、工作与研究的历程，回国后在心血管与代谢领域的工作无论从数量还是质量上均超过了我在囯外的工作，这些成绩与许多领导、老师、同行朋友与同事的关心与支持分不开。

30年的研究"心路"，我也感悟到做研究一定要顺大势(国际关注及国家需求)、谋长远、辟蹊径，将个人研究兴趣与学科发展和人才培养结合起来，临床与基础有机结合并相互佐证，团队应精练及规模适度，最重要的是要勤于思考，善于发现问题，并持之以恒地钻研下去。虽然我在现有领域取得了一点成绩，但学术上仍无大的突破，还需加倍努力。我坚信只要大家不断奋斗，一定会涌现更多的中国特色研究。