随着对2型糖尿病病理生理机制认识的提高，新的治疗靶点和药物不断出现。目前临床用于治疗糖尿病的药物种类已达9种，包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）、α-糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂以及胰岛素^[1]。鉴于30%左右的糖尿病患者会合并糖尿病肾病（DKD），在选择降糖药物的时候，除了考虑降糖效果之外，还需要根据肾脏损伤的情况，选择合适的药物。近些年来，在临床及基础研究中发现，部分降糖药物在降血糖的同时，可能还具有独立于降糖之外的保护肾脏的作用，这无疑将糖尿病的药物治疗带入新阶段，兼备降糖与保肾双重作用的药物必然在临床使用中更具有优势。然而，目前对这些药物的肾脏保护作用的认识仍然有不确定之处，将现有的研究证据在临床实践中转化应用仍需谨慎。本文将对现有的证据、尚存的问题以及未来的研究方向进行回顾与展望。

该类药物通过抑制DPP-4而减少GLP-1的降解、提高体内内源性GLP-1的水平，GLP-1作用于胰岛，以葡萄糖依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素、同时抑制α细胞分泌胰高糖素^[2]。目前，国内上市的该类药物包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀及阿格列汀。其中，利格列汀不仅可用于各种程度的肾功能不全患者，并且使用时无需调整剂量，因此具有独特的"肾脏"优势^[3]。而SGLT2抑制剂的相关基础与临床研究则进一步提示，该类药物可能具有肾脏保护的作用。

DPP-4广泛表达于多个器官与组织，包括肾脏，因此，DPP-4抑制剂除了通过降低血糖影响肾脏外，还可以通过直接抑制肾脏局部的DPP-4而对肾脏产生影响^[4]。在啮齿类动物的研究发现，DPP-4在肾脏主要表达于近端小管的刷状缘、肾小球的足细胞、入球血管的平滑肌细胞以及系膜细胞^[5]。更有趣的是，研究发现在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠的肾脏中，DPP-4的表达与活性均显著升高；在高脂饮食诱导的肥胖、高血糖小鼠模型中，肾脏DPP-4的表达也显著升高^[4,6]。除此之外，2型糖尿病患者尿微泡相关的DPP-4水平显著高于非糖尿病对照，并且与尿白蛋白的加重呈正相关^[7]。这些研究提示，抑制肾脏DPP-4的活性可能对DKD具有保护作用。

在1型和2型糖尿病动物中开展的研究发现，给予DPP-4抑制剂的确会减轻其肾脏的损伤，包括减少尿白蛋白的排泄，改善肾脏血管、肾小球、肾小管以及肾间质的病理。这些保护作用可能与减少氧化应激、炎症、凋亡以及脂质过氧化等有关^[8]。Kanasaki等^[9]发现利格列汀能够减少糖尿病小鼠肾脏中内皮向间充质细胞的转分化，从而改善纤维化；进一步的研究发现，DPP-4与整合素β1结合在一起，能够下调转化生长因子β的信号通路，从而改善纤维化^[10]。而Sharkovska等^[11]的研究发现利格列汀能够保护2型糖尿病小鼠的肾脏足细胞从而减少蛋白尿。此外，在STZ诱导的糖尿病大鼠中，维格列汀能减少尿蛋白、改善肾脏病理，而在2型糖尿病Zucker大鼠中给予西格列汀，也观察到其肾脏保护作用^[12,13]。这些临床前的研究提示DPP-4抑制剂可能在临床中对DKD具有保护作用。

目前，关于DPP-4抑制剂对DKD保护作用的临床研究中，多数以微量白蛋白尿和蛋白尿为主要观察指标。2011年，日本的Hattori^[14]首先报道了在36例2型糖尿病患者中，给予西格列汀6个月后，能够显著降低尿白蛋白/肌酐（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR），而且即便对于那些基线UACR正常的患者，西格列汀治疗6个月后也能进一步降低UACR。之后，大规模的临床试验：糖尿病患者使用沙格列汀治疗后的心血管疾病结局记录-心肌梗死溶栓53试验（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53 trail, SAVOR-TIMI-53）共纳入了16 492例2型糖尿病患者，给予沙格列汀治疗2.1年后，发现沙格列汀组能够降低UACR、减慢从微量尿白蛋白到大量蛋白尿的进展^[15]。进一步分析发现，沙格列汀改善UACR的作用与降糖无关。Groop等^[16]报道217例合并尿白蛋白的2型糖尿病患者均接受标准的血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗，在此基础上给予利格列汀联合治疗24周，发现利格列汀能够使UACR降低32%。然而，令人失望的是，以观察利格列汀对UACR影响为主要终点的临床研究：利格列汀在DKD患者中的有效性、安全性及改善微量蛋白尿的临床试验（Efficacy, Safety and Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with Linagliptin，MARLINA-T2D）并没有观察到这样的效果，该研究入组了360例2型糖尿病患者，随机分为利格列汀组或安慰剂组，在24周后，两组UACR变化没有差异。研究者对此阴性结果的解释包括两点，一是认为可能需要更长的治疗时间才能观察到效果；二是在基础研究中，利格列汀主要减少肾间质纤维化，而UACR不是反映纤维化的指标^[17]。另一项观察利格列汀对心血管和肾脏作用的临床研究：利格列汀对2型糖尿病患者心血管及肾脏微血管病变作用的临床研究（Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus，CARMELINA）于2018年1月刚刚结束，结果应在近期公布。

总之，目前关于DPP-4保护DKD的基础研究有很多阳性发现，并开展了深入的机制探讨。临床研究的结果不尽一致，与入组人群的异质性、干预时间过短、研究设计等可能有关。而在阳性结果的临床研究者，多数临床研究以UACR为主要观察指标，而非肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）变化、终末期肾病发生等指标。因此，需要长时间干预、以更可靠的反映肾脏损伤为观察终点的临床研究来明确DPP-4抑制剂对DKD的临床保护作用。

该类药物模拟内源性的GLP-1，通过激动GLP-1受体而发挥降糖作用，能以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、同时抑制胰高糖素分泌，除此之外，还能延缓胃排空、抑制食欲而减少摄食。目前，国内上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽。该类药物除了降低血糖之外，还能减轻体重，对于合并有心血管疾病的患者也有保护作用。此外，研究发现，该类药物可能对DKD也有益处。

GLP-1受体是G_s蛋白偶联的受体，既往关于其在组织与器官的表达与分布存在很大争议，主要问题在于检测的抗体特异性较差。随着新的、特异性抗体的出现，这一问题得到解决。研究发现，GLP-1受体主要表达于胰腺的β细胞、肾脏、肺、心脏、胃肠道、脑等部位，其中，在肾脏的表达主要位于小动脉的平滑肌细胞^[18]，也有研究发现GLP-1受体表达于肾小球与肾小管中。而在糖尿病小鼠的肾脏中，GLP-1受体的表达明显降低。这些研究提示，GLP-1受体激动剂可能通过降糖以及在肾脏局部的作用而影响肾脏。

2015年发表的一项小样本的初步研究观察了利拉鲁肽对2型糖尿病患者肾功能的影响，发现在预估GFR（estimated GFR，eGFR）>90 ml/min的患者中，经过利拉鲁肽一年的治疗，eGFR没有下降；而在eGFR<90 ml/min的患者中，其eGFR较基线上升，此外还发现利拉鲁肽能降低UACR^[19]。利拉鲁肽心血管结局（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results，LEADER）研究入组了9 340例2型糖尿病患者，随机分为利拉鲁肽治疗组和安慰剂组，进行了为期3.84年的随访，发现利拉鲁肽能够减少新发的持续大量蛋白尿的发生^[20]，然而对于其他的终点事件，如血清肌酐的翻倍、肾脏替代治疗以及肾脏导致的死亡没有作用。另一项研究观察到，索马鲁肽治疗104周能够降低2型糖尿病DKD的发生或加重，其观察终点包括持续的大量蛋白尿、持续的肌酐翻倍，或者eGFR<45 ml/min^[21]。索玛鲁肽对肾脏似乎有更好的保护作用，这或许归功于其周制剂的特点，从而对GLP-1受体的激活作用更强。关于GLP-1受体激动剂保护DKD的作用机制，目前认为与其降低血糖、降低血压、减轻体重有关。GLP-1对糖尿病状态下内皮细胞的保护、利尿、排钠等作用可能也介导了其对肾脏的保护。

SGLT2抑制剂是一类新型的降糖药物，通过抑制肾小管上的SGLT2而减少葡萄糖的重吸收，从而降低血糖，该作用不依赖于胰岛素。自2012年欧盟批准全球第一个SGLT2抑制剂达格列净上市以来，相继有卡格列净、恩格列净、依格列净、托格列净和鲁格列净等陆续获批上市，前三种已在我国上市。临床研究发现，该类药物除了具有降糖作用以外，还显示出对心脏和肾脏的额外保护作用，受到越来越多的关注。

SGLT2属于SGLT家族的一员，主要表达于肾脏的近端肾小管，负责葡萄糖的主动转运。关于SGLT2在其他器官与组织中的表达情况目前有争议。在糖尿病状态下，肾脏SGLT2的表达显著升高、对葡萄糖的重吸收增加，加重了高血糖。多项临床研究显示，SGLT2抑制剂能够改善2型糖尿病的蛋白尿，包括达格列净、卡格列净及依格列净^[22,23,24]。然而，这些临床研究为期24~52周，只观察到对UACR的改善，对于其他反映肾脏损伤的终点没有作用。著名的恩格列净对2型糖尿病患者心血管事件作用的临床试验（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trail in Type 2 Diabetes Mellitus Patients，EMPA-REG）研究入组了7 020例心血管高危的2型糖尿病患者，随机分为恩格列净10、25 mg以及安慰剂组，总共观察3.1年，发现恩格列净具有降低血糖、血压、尿酸，减轻体重等作用，与安慰剂组相比，恩格列净可以显著减少心血管死亡风险、降低心力衰竭住院风险^[25]。此后对这一临床研究进行了post hoc分析，着重观察恩格列净对肾脏相关的终点的作用，发现在原有标准治疗的基础上加用恩格列净，可以降低UACR、减少肌酐翻倍和肾脏替代治疗^[26]。该研究结果受到了广泛关注，然而，该研究入组的2型糖尿病患者均是心血管高危人群，在非心血管高危的2型糖尿病患者中，恩格列净是否仍具有肾脏的保护作用尚不得而知。目前有其他几个以肾脏事件为主要终点的SGLT2抑制剂临床研究在进行中。关于SGLT2抑制剂对于DKD的保护作用机制，近期已有多篇综述进行总结分析，本文不再重复。

综上所述，同时具有降糖和保护肾脏作用的药物在临床中颇具吸引力，目前的DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂在基础和临床研究中都展示了这方面的作用，然而，由于多数临床研究在设计时并不是以肾脏病变为主要观察终点，其入组的患者、研究的设计均有局限性，限制了将其研究结论推广到所有2型糖尿病人群中。目前，尚有数个以肾脏病变事件为主要观察终点的临床研究在进行中，届时将提供更明确的证据。