糖尿病肾病（DKD）和糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的慢性并发症。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）损害肾脏和周围神经时可出现骨髓瘤性肾病和骨髓瘤性周围神经病变（multiple myeloma perineutopathy，MMPN）^[1,2,3,4,5]，其临床表现与DKD和DPN相似。当糖尿病出现蛋白尿和周围神经病变而不能用DKD和DPN解释时要注意除外继发性原因如MM。范可尼综合征（Fanconi syndrome,FS）是一种遗传性或获得性近端肾小管复合转运缺陷病，可分为原发性及继发性两类^[6,7]。MM是继发性FS常见的原因之一^[8,9,10,11]。现报道一例2型糖尿病合并MM继发FS的诊治经过，以期提高临床医师对该病的认识，避免误诊误治。查阅中国知网和万方数据库目前国内尚未见2型糖尿病合并MM继发FS的报道。

病例资料患者，男，51岁，主因"发现血糖升高14年，肾功能异常2年，双下肢疼痛、麻木6月余"于2017年3月13日入院。现病史：患者于2003年体检时发现血糖升高，空腹血糖（FPG）7.2 mmol/L，无多尿、多饮、多食、消瘦等症状，自行控制饮食及适量运动，间断监测血糖，血糖控制良好。2014年多次自测FPG较前升高，就诊我院内分泌科，诊断为"2型糖尿病"，予以格列吡嗪5 mg，1次/d口服，血糖控制良好。2015年3月在我院化验尿蛋白阳性，血肌酐、尿素氮升高，诊断为"2型糖尿病、DKD"，予以依那普利5 mg，1次/d口服，后因治疗效果欠佳自行停药。2016年9月出现双足背疼痛，渐发展至双下肢疼痛，伴麻木针刺感，活动时加重，休息后稍减轻，无双下肢水肿。2016年11月就诊于山西省中医研究所，行针灸及口服中药治疗效果欠佳，双下肢疼痛持续不缓解。2017年3月13日就诊于我院门诊，化验尿糖：++++，蛋白质：±，潜血：+，门诊以"2型糖尿病、DKD、糖尿病神经病变"收住内分泌科。既往体健，否认高血压、肝炎、肾炎和结核病史。家族史：母亲患糖尿病。入院查体：T 36^oC，脉搏68次/min，呼吸19次/min，BP 110/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），慢性病容，神志清楚，查体合作，心肺腹无阳性体征，四肢肌力正常，肌张力不高，双下肢末梢痛觉、温度觉和踝反射减退，病理征（-）。实验室检查：入院后化验FPG 4.73 mmol/L，糖化血红蛋白5.7%，血常规：白细胞2.12×10⁹/L，红细胞3.12×10¹²/L,血红蛋白102 g/L,血小板47×10⁹/L；尿常规：尿糖++++，尿蛋白±~+，尿潜血：－~±，尿pH7~8，碱性磷酸酶222~277 U/L，二氧化碳结合力：17.10~20.10 mmol/L，血钾：3.44 mmol/L，血钠：146 mmol/L，血氯：123 mmol/L，血钙：1.96 mmol/L（白蛋白校正：2.165 mmol/L），血磷：0.63（0.85~1.51）mmol/L，血镁：0.92 mmol/L，尿酸：87.00（208~428）μmol/L；血气分析：pH 7.37，PCO₂：29 mmHg，HCO_3-：16.2 mmol/L，BE-7.5 mmol/L；24 h尿离子：尿钾：46.36（25~125）mmol/24 h，尿钠：332.8（40~220）mmol/24 h，尿氯330.2（110~250）mmol/24 h，尿钙：14.95（2.5~7.5）mmol/24 h，尿磷：36.96（12.9~42）mmol/24 h，尿镁：6.81（3~5）mmol/24 h，尿白蛋白/肌酐：107.8 mg/g，24 h尿蛋白定量：3.306~3.540 g/24 h；红细胞沉降率13 mm/h；风湿系列、抗可溶性抗原抗体多肽和血管炎系列未见异常；眼科会诊：视网膜未见明显出血及渗出；腹部彩超：肝、胆、胰、脾、双肾未见明显异常；头颅平片：额骨多发骨质破坏；髋关节磁共振扫描：双侧股骨头坏死；骨密度：左髋部T评分-2.5，左股骨颈T评分-2.7，L1~4 T评分-2.2；血清骨标志物检测结果：总Ⅰ型胶原氨基端延长肽153.3 μg/L（正常值男性15.3~52.7 μg/L），甲状旁腺激素33.52 ng/L(正常值15~65 ng/L)，β胶原特殊序列2.08 μg/L(正常值50~70岁，<0.704 ng/L)，25羟维生素D 4.05 μg/L，骨钙素20.88 μg/L (正常值50~70岁，14~46 μg/L)。血免疫球蛋白：免疫球蛋白G:14.2 g/L，免疫球蛋白A:2.71 g/L，免疫球蛋白M:1.33 g/L，轻链定量κ:8.80 g/L，轻链定量λ:7.75 g/L，尿免疫球蛋白：轻链定量κ:2.65 g/L，轻链定量λ:<0.05 g/L，骨髓病理：（髂骨）送检骨髓穿刺组织，造血面积约占20%~30%，三系可见，粒红比例大致正常，免疫组化CD42b显示巨核细胞0~6个/高倍视野，少量散在CD117阳性细胞，其间可见片灶状CD38、CD138阳性浆样细胞浸润，约>30%，考虑单克隆性浆细胞增生（Kappa型），浆细胞骨髓瘤可能性大，遂转入血液科，复查骨髓细胞学检查、骨髓活检、血尿免疫球蛋白，并行血免疫固定电泳示β区可见一条单克隆轻链κ成分、骨髓流式细胞学检查提示异常浆细胞表型，荧光原位杂交：RB-1基因缺失、1号染色体相关CKS18基因扩增阳性，明确诊断为MM。

患者入院后化验血碱性磷酸酶升高，代谢性酸中毒、低磷血症、低尿酸血症、FPG正常而尿糖强阳性、尿蛋白和尿潜血均阳性，尿磷增加，FS诊断明确。结合患者中年男性，有骨痛病史，化验尿本周氏蛋白κ轻链显著升高，血骨髓瘤六项大致正常，骨髓活检示克隆性浆细胞异常增生，比例>30%，影像学提示多发骨质破坏，考虑MM继发FS可能性大，进一步行血免疫固定电泳、骨髓流式细胞学检查、荧光原位杂交后明确诊断为MM（轻链κ型），DS分期Ⅲ期，ISS分期Ⅱ期。予以PCD方案（硼替佐米2.3 mg/d第1、4、8、11天；环磷酰胺900 mg/d第1天；地塞米松20 mg/d第1~2天、第4~5天、第8~9天、第11~12天）化疗2周期及补钾（枸橼酸钾）、补充中性磷合剂、钙剂、骨化三醇等对症治疗，化疗第2周期结束后患者出现谵妄，合并重度骨髓抑制、胃肠道感染、上呼吸道感染、肠道菌群失调，给予镇定、抗感染、调节肠道菌群等治疗好转。经上述治疗，患者骨痛症状缓解，但近端肾小管功能损害未见明显好转，之后未再进行化疗。2017年8月门诊复查尿本周氏蛋白κ由2.65 g/L降至0.04 g/L，24 h尿蛋白由3.306~3.540 g/24 h降至0.660 g/24 h，血磷0.66 mmol/L。

FS是一种以近端肾小管非选择性功能缺陷为特征的罕见疾病，主要临床表现为近端肾小管对多种物质重吸收障碍而引起的葡萄糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿、尿酸尿、蛋白尿、低血钾、高氯性代谢性酸中毒等。该病从病因方面分为原发性和继发性两类。继发性FS常见于风湿免疫性疾病、重金属中毒、多发性骨髓瘤、药物和肿瘤等^[6,7,10]。

本例患者为中年男性，有14年的糖尿病病史，化验示低蛋白血症，尿蛋白阳性，首先考虑DKD，后出现双下肢疼痛伴麻木，症状进行性加重，考虑DPN可能性大。但该患者平素血糖控制良好，多次复查FPG正常而尿糖强阳性，尿蛋白阳性，眼底检查未见糖尿病视网膜病变，血肌酐和血碱性磷酸酶升高，代谢性酸中毒、低磷血症、低尿酸血症、尿磷排泄增加。这些临床表现用DKD不能完全予以解释。因此要排除非DKD的可能。文献指出^[12,13,14]，当DKD出现蛋白尿伴血尿、不伴视网膜病变、显著肾小管功能减退时需考虑非糖尿病肾病。该患者化验示肾性糖尿、蛋白尿、低磷血症伴高尿磷，血碱性磷酸酶升高、代谢性酸中毒、低尿酸血症，提示近端肾小管功能复合型损伤，FS诊断明确，需进一步寻找引起FS的病因。该患者无全身关节疼痛病史，多次化验风湿免疫系列未见异常，无重金属接触史和阿德福韦酯等药物摄入史。因此，风湿免疫性疾病、重金属中毒和药物引起的FS暂不考虑。该患者此次入院就诊的主要原因是下肢疼痛、麻木，化验血肌酐升高、大量蛋白尿，骨密度示骨质疏松，影像学提示多发骨质破坏。因此MM继发FS不能除外。在完善尿本周蛋白、血骨髓瘤六项、骨髓细胞学及病理检查、血免疫固定电泳、骨髓流式细胞学检查、荧光原位杂交后明确诊断为MM。

MM是引起继发性FS常见的原因之一^[8,9,10,11]。MM发病缓慢，在出现临床症状之前相当长一段时间为无症状期,此时患者血和尿中M蛋白已存在,临床表现为不明原因的持续性蛋白尿或成年人FS,以后才出现其他临床症状,很容易误诊为其他疾病^[4,5,8,9]。MM引起肾脏损害的因素是多方面的。骨髓瘤细胞分泌大量的单克隆κ轻链在近端肾小管上皮细胞内沉积。这些过多的游离κ轻链可变区能够抵抗溶酶体中蛋白酶的降解，在近端肾小管的溶酶体内积聚并自发形成结晶损伤近端肾小管导致FS^[10,11]。

DKD是糖尿病最常见的慢性并发症之一。由于受到肾脏穿刺病理学检查条件的限制，蛋白尿仍然是目前临床上诊断DKD的主要依据。DKD和非DKD在临床上均表现为蛋白尿，但二者的病变性质、治疗方法及预后截然不同，因此鉴别诊断非常重要。肾脏损伤是MM常见的并发症，当糖尿病合并MM临床表现为蛋白尿时，如未能全面深入地分析临床症状及异常的实验室结果易误诊为DKD，从而延误MM的诊断和治疗^[13]。

MM并发周围神经病变的发生率较高，部分MM患者以周围神经病变为首发症状，临床表现为感觉、运动及自主神经受损的症状或体征。MM感觉神经病变主要表现为四肢远端对称性感觉异常、麻木、烧灼感等，神经根受压时可表现为不同程度的神经根性疼痛。MMPN的发生可能与肿瘤压迫、M蛋白及相关代谢性异常以及治疗药物有关。当糖尿病合并MM临床以周围神经病变为主要表现时，易误诊为糖尿病周围神经病变，从而延误MM的诊断和治疗^[1,2,3]。

总之。在临床实践过程中，如遇到糖尿病患者无视网膜病变而出现不能用糖尿病并发症解释或按糖尿病并发症治疗无效的骨痛、大量蛋白尿、肾功能异常、贫血、红细胞沉降率增快和周围神经病变时，应及时检查行尿本周蛋白、骨髓细胞和病理学检查以明确诊断或排除MM，避免误诊误治。