糖尿病是以血糖升高为特征的代谢性疾病。目前认为，胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗是糖尿病发生的关键因素。由于胰岛是体内唯一分泌胰岛素的组织，长期以来胰岛中分泌胰岛素的β细胞被人们广泛关注，研究胰岛β细胞的数量和功能变化一直是人们研究糖尿病的热点。然而，胰岛是由多种内分泌细胞构成的细胞团，除β细胞外，还包括分泌胰高糖素的α细胞，分泌生长抑素（somatostatin）的δ细胞，分泌胃饥饿素的ε细胞以及分泌胰多肽的PP细胞等。胰岛内部的细胞环路调节对维持正常的胰岛β细胞数量和功能都至关重要，因此近年来胰岛β细胞的去分化、其与胰岛α细胞或δ细胞之间转分化以及胰岛细胞环路等逐渐成为新的研究热点。基于这些研究热点发展针对性的干预策略有可能为治疗糖尿病提供新的思路。

胰岛素是目前已知体内唯一直接降低血糖的激素。大多数糖尿病的治疗是通过刺激胰岛素的释放、或促进胰岛素的作用或直接注射外源性胰岛素进行。研究发现，糖尿病患者的胰高糖素分泌异常，大多数糖尿病患者血液中出现过量的胰高糖素，同时这些患者在低血糖时胰高糖素的分泌响应受损^[1]。长期以来，人们已知胰岛素和胰高糖素的异常与糖尿病的发生发展密切相关，但对胰岛中分泌的另一种激素生长抑素与糖尿病发生发展的关系知之不多。虽然早期研究已经表明生长抑素通过旁分泌抑制胰岛素和胰高糖素的分泌，但是分泌生长抑素的胰岛δ细胞的具体工作机制、受调控机制，以及其与糖尿病的相关性近几年才引起人们的注意，并且取得了显著的进展。本文将概括介绍生长抑素、胰岛δ细胞的特征、调控机制及最新研究进展。

生长抑素是胰岛δ细胞中合成量最高的激素，据胰岛单细胞转录组测序分析，正常人胰岛δ细胞中的生长抑素转录产物约占δ细胞内转录产物总量的50%^[2]。生长抑素在δ细胞中首先以116个氨基酸的前生长抑素原（prepro-somatostatin）的形式合成，进而被快速酶解为92个氨基酸的生长抑素原（pro-somatostatin）；后者在分泌囊泡中被进一步酶解为生长抑素的活性形式，包括十四肽和二十八肽生长抑素。其中十四肽生长抑素是胰岛δ细胞分泌生长抑素的主要形式，而二十八肽生长抑素则主要由肠道δ细胞分泌^[3]。

生长抑素在脑、胰岛、小肠和胃等多种组织细胞中表达。由于它首先在下丘脑中被分离出来，并且被发现有抑制腺垂体生长激素（growth hormone, GH）分泌的作用，因此被命名为生长激素释放抑制素（GH release-inhibiting hormone, GHIH或somatotropin release inhibitory factor, SRIF）。紧接着，人们又发现此激素具有生长抑制作用，因此又将该激素命名为生长抑素。进一步的研究表明，生长抑素能降低空腹血糖的水平，并在胰岛中表达和分泌^[4]。除在胰岛和脑外，生长抑素还在小肠和胃中表达。从胃肠道分泌的生长抑素占人体生长抑素总分泌量的65%。尽管胰岛δ细胞分泌的生长抑素仅占体内生长抑素总量的5%，但其可通过旁分泌作用于胰岛内的其他细胞，对胰岛素和胰高糖素的分泌有重要的调节作用。一般认为，旁分泌的生长抑素通过结合胰岛α或β细胞膜上的生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）发挥其生理作用，其中主要通过SSTR2作用于胰岛α细胞，通过SSTR5作用于胰岛β细胞。

在胰岛细胞团中，胰岛δ细胞仅占胰岛细胞数量的5%，细胞数比β细胞和α细胞少，但比PP细胞和ε细胞多。在小鼠中，α细胞在胰岛的周围，β细胞在胰岛的中心；大部分的δ细胞在胰岛周围，同时有少量的δ细胞在胰岛的中心。而人的胰岛中，这3种细胞呈散布状态^[5]。胰岛δ细胞数目虽然较少，但大多数细胞形态与神经元类似，具有多边形的结构和较长的突起，与周围的α细胞和β细胞形成有效的连接，因此δ细胞能够有效地调节同一个胰岛中的α细胞和β细胞的分泌。由于δ细胞复杂的形态结构和广泛的分布位置，胰岛内的毛细血管和胰岛周围的神经末梢分别释放营养代谢产物、激素和神经递质等调节δ细胞生长抑素的分泌。

胰岛δ细胞分泌生长抑素与胰岛β细胞分泌胰岛素有许多相似的地方。例如，葡萄糖能诱导胰岛素和生长抑素的分泌。这是因为胰岛δ细胞与β细胞从相同的前体细胞分化而来，具有许多相似的信号转导通路和细胞分泌机制。

葡萄糖诱导的生长抑素分泌（glucose-induced somatostatin secretion）与葡萄糖诱导的胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion）一样都称为刺激-分泌偶联。当血浆中葡萄糖浓度升高时，细胞膜上的葡萄糖转运体将葡萄糖转运到胞内，通过三羧酸循环产生大量的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），进而使细胞膜上的ATP依赖的钾离子通道（ATP-dependent K channel, K_ATP通道）关闭，促使细胞膜去极化并进而引发电压门控的钙离子通道开放，引起钙离子内流，触发生长抑素的释放^[6,7]。所以使用磺酰脲类药物（作用于K_ATP通道）刺激胰岛素分泌的同时生长抑素也会分泌增加。同时，胰岛δ细胞内质网上的雷诺丁受体（ryanodine receptor）的激活引起细胞内钙库释放，导致生长抑素的分泌。除此之外，细胞内另一种第二信使环腺苷酸也能促进胰岛δ细胞分泌生长抑素。由此可见，很多生理刺激物和刺激胰岛素释放的药物也能够刺激生长抑素的分泌，进而抑制胰岛素的分泌，因此研究胰岛中生长抑素的分泌对理解整个胰岛组织如何应对环境至关重要。

胰岛δ细胞的功能稳定以及生长抑素的分泌正常对于维持胰岛稳态和机体的代谢平衡来说是非常重要的。在各种不同的生理和病理条件下，胰岛δ细胞的功能受到多种营养代谢产物、激素和神经递质的调节。目前已知，多种氨基酸能刺激δ细胞分泌生长抑素。例如：带有正电荷的精氨酸和赖氨酸通过氨基酸转运体进入胞内，引起细胞膜去极化，而亮氨酸通过转运体进入胞内后，通过三羧酸循环增加胞内的ATP含量，进而关闭K_ATP通道，引起细胞膜去极化，最终促使生长抑素的释放。相反，脂肪酸能抑制葡萄糖诱导的生长抑素分泌。作为一个重要的游离脂肪酸受体，G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPR）120在脂肪细胞和巨噬细胞的表达可以增强胰岛素的敏感性并发挥抗炎作用，同时GPR120特异性表达在小鼠胰岛的δ细胞上，通过Gi信号途径抑制生长抑素的分泌^[8]。

激素和神经递质直接调节胰岛δ细胞的分泌。例如，成熟的胰岛β细胞分泌释放的尿皮质素3（urocortin 3，UCN3）可以作用于δ细胞上的GPR二型促皮质素释放激素受体Crhr2，从而增强δ细胞中生长抑素的分泌，进而激活δ细胞的负反馈机制，最终影响胰岛稳态和机体的血糖平衡^[9]。乙酰胆碱通过作用于胰岛δ细胞的M3和M4型乙酰胆碱受体对生长抑素的分泌进行调控，其机制较为复杂：M3型受体激活Gq信号途径，促进生长抑素的分泌；而M4型受体激活Gi信号途径，抑制生长抑素的分泌。此外，还有文献报道，人的胰岛α细胞可以分泌乙酰胆碱，不但可以作用于β细胞上的M3和M5乙酰胆碱受体，以刺激胰岛素的产生，同时还可以作用于δ细胞上的M1受体，刺激生长抑素的合成和分泌^[10]。

非常有趣的是，近期的研究还发现，长时程地刺激胰岛δ细胞会引起其转录水平和表观遗传水平的变化。肾上腺素刺激4 h就可以激活胰岛δ细胞上的β-肾上腺素能受体，并通过下游的Gs途径和β-arrestin1途径增强转录因子CREB和PAX6的转录水平，进而促进生长抑素的合成^[11]。长时程（4~24 h）的高血糖刺激或UCN3刺激会调节转录抑制cullin 4B-RING E3连接酶（CRL4B）/polycomb抑制性复合物2（PRC2）中的核心部分CUL4B、PRC2亚基组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2和DDB1的表达，进而改变腺苷酸环化酶AC6和钙通道Cav1.2的表达水平，调控胰岛δ细胞中的生长抑素分泌，通过负反馈作用调节β细胞中胰岛素的分泌，进而实现旁分泌环路的调节作用，对于维持胰岛血糖稳态具有非常重要的生理意义^[7]。另外，有研究发现Hhex是胰岛δ细胞的特异性转录因子，如果敲除Hhex会使胰岛δ细胞数目减少，生长抑素分泌减少，并通过负反馈调节作用影响胰岛β细胞中胰岛素的分泌和胰岛α细胞中生长抑素的分泌^[12]。胰岛稳态正是由胰岛不同细胞间的精细调节来共同维持的。因此研究胰岛δ细胞的调控机制可以很好地了解胰岛稳态和代谢平衡的维持机制。

胰岛δ细胞主要通过分泌生长抑素，以旁分泌的方式调控β细胞内胰岛素和α细胞内胰高糖素的分泌。生长抑素的分泌缺陷可能导致胰岛功能紊乱和血糖稳态失衡。不过值得注意的是，尽管生长抑素基因敲除小鼠在接受营养物质刺激的情况下，相较于野生小鼠分泌更多的胰岛素和胰高糖素，但是这些基因缺陷型小鼠依然具有正常的生长曲线以及胰岛激素含量，并且在静息状态下表现出和野生型小鼠相似的血糖含量和胰岛素敏感性。因此，作为胰岛δ细胞主要分泌物的生长抑素似乎对静息状态下的血糖调控是非必需的。以此推论，胰岛δ细胞似乎并不重要。

为了深入研究δ细胞的功能，Li等^[13]通过Sst-cre和R26^DTA两种转基因小鼠的杂交，产生了特异性敲除δ细胞的Sst^-cre R26^DTA小鼠。该种小鼠呈现出严重的低血糖症状，并在出生后24 h内死亡。通过给予定时葡萄糖补充，可以使小鼠寿命延长至60 h。这一结果说明血糖稳态失衡是小鼠致死的关键因素之一。此外，δ细胞缺失造成小鼠胰岛内细胞比例失调，α细胞和β细胞均呈增长趋势，δ细胞缺陷型小鼠胰腺和血液中的胰岛素含量均显著高于野生型小鼠，而其血液中胰高糖素和肾上腺素的含量却与野生型小鼠相似，不能对低血糖症状形成有效的补偿调控。进一步的机制研究结果显示，新生鼠的静息状态胰岛素分泌是由δ细胞以一种Crhr2依赖性而SSTR非依赖性的方式进行调控。

上述研究结果为δ细胞在血糖稳态中的调控作用提供了直接佐证。相关数据表明δ细胞对于新生哺乳动物静息血糖的稳定至关重要，而这种调控作用与δ细胞内非生长抑素的物质相关。目前的研究多把胰岛δ细胞的功能归因于生长抑素的旁分泌作用，对于非生长抑素依赖性的胰岛δ细胞功能鲜有报道。已有证据表明，胰岛δ细胞内除了生长抑素之外，确有相当水平的其他激素类物质表达，比如胰岛淀粉样多肽和多肽YY等。有意思的是，这两种多肽都已经被证实参与血糖稳态调控。其中胰岛淀粉样多肽基因敲除小鼠相较于野生型小鼠表现出胰岛素分泌增多的表型，而多肽YY基因敲除小鼠则在饥饿和饱食状态均呈现出高胰岛素血症状。因此这些δ细胞内的非生长抑素类物质，同样具有抑制胰岛素分泌的潜能，它们在血糖稳态中的具体功能，以及它们与生长抑素之间可能的相互作用，值得进一步深入研究。

近些年来，胰岛移植治疗糖尿病取得重大进展，国内多家医院也开展了胰岛移植治疗；同时干细胞移植在糖尿病治疗中具有潜在的应用价值^[14]。因此，研究胰岛各种细胞的生理特性以及分化机制对治疗糖尿病有重要的指导意义。胰岛从内分泌前体细胞发育而来，进一步发育成胰岛α、β和δ细胞等等，其中哪些转录因子决定β/δ细胞的共同前体细胞向β细胞或δ细胞的特异性发育仍有待研究。最近的研究发现，如果在出生2周以内的幼年小鼠中去除β细胞，δ细胞仍然有向β细胞转分化的能力^[15]。这些研究将为治疗患有1型糖尿病的儿童提供新的治疗思路。

虽然糖尿病患者的胰岛素和胰高糖素分泌异常已经广泛为人所知，生长抑素在糖尿病中的异常变化及相关功能才刚刚引起人们的注意。尽管胰岛δ细胞相对胰岛总细胞数目稀少，但随着研究手段的不断扩充，新的研究将促进人们对胰岛δ细胞在胰岛稳态和糖脂代谢中的重要性的理解。我们期待未来的科学研究可以理清胰岛δ细胞分泌生长抑素以及其他激素的精确调控机制，发现胰岛δ细胞新的重要功能。