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近年有学者发现，糖尿病患者胰腺中存在一定数量残留的β细胞[1,2,3,4]，其中有些是静息的、非功能性的β细胞，平素并不分泌胰岛素，而通过某些机制可以让其合成并分泌胰岛素，通常把这些β细胞理解为"休眠的β细胞"。对β细胞休眠机制进行深入研究，有望能重新激活休眠的β细胞和保存β细胞功能，从而找到一种干预糖尿病的新手段。本文将对"休眠的β细胞"的类型及相关研究进行简要阐述。
几年前，Olsson和Carlsson[5]观察了正常大鼠体内的胰岛氧合情况，发现内源性胰岛具有明显的氧合异质性。在他们的实验中，一种小分子缺氧标记物pimonidazole（哌莫硝唑）被注射到清醒大鼠的尾静脉中。哌莫硝唑在组织氧分压（PO2）<10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时在细胞内聚集，随后可通过免疫组织化学法检测。研究者观察到，正常大鼠体内20%~25%的胰岛显示低氧（PO2<10 mmHg），而正常情况下胰岛组织的PO2约为40 mmHg，提示这些胰岛β细胞可能是通过关闭代谢而达到"静息"状态[5]。另外，全胰腺移植的大鼠体内胰岛总质量增加，而其胰腺中内源性低氧胰岛的比例增加了一倍；但在60%的部分胰腺切除术后，原来20%~25%的低氧胰岛几乎完全消失了[5]。该研究结果提示正常大鼠的胰腺内存在着"静息的β细胞"，且它们是"随时待命"的，是随代谢的需求而自行调整比例的。但在已罹患糖尿病的大鼠体内是否还存在这类β细胞还不得而知。
此外，Hesselson等[6]使用HOTcre（一种基于Cre的遗传开关），利用热诱导来精确控制转基因的时间表达，在发育中的斑马鱼胰腺内标记了两个β细胞群体，它们起源于不同的胰芽。研究发现背侧芽来源的β细胞是静息的，并且在胚胎后期表现出胰岛素表达的显著降低；而腹侧芽来源的β细胞增殖活跃，并维持高水平的胰岛素表达[6]。但Olsson和Carlsson[5]的研究提示：在大鼠的胰头（主要由腹侧胰芽形成）和胰尾（由背侧胰芽形成）之间，哌莫硝唑阳性的胰岛比例无明显差异（分别为27%±6%和20%±3%；n=8），且哌莫硝唑染色与胰岛大小及血糖浓度无关。两个研究结果都证实了静息β细胞的存在，但在不同物种及同一物种的胰头、胰尾之间是否有明显差异还有待更大规模的研究来证实。
非功能性β细胞，如编码胰岛β细胞KATP通道的Kir6.2亚基和磺脲类受体（sulphonylurea receptor，SUR）1亚基的KCNJ11基因和ABCC8基因杂合子被激活突变所致新生儿糖尿病患者中发现的β细胞，它们可以合成胰岛素，但不能像功能性β细胞那样分泌胰岛素，并在数年甚至几十年内免于死亡[4]。近年来，发现这类新生儿糖尿病患者保存非功能性β细胞的现象最为明显[7]。而大剂量磺酰脲类药物能有效阻断部分突变的KATP通道，在许多患者中可以起到替代胰岛素注射治疗的作用[8]。在第一次临床试验中，研究对象激活了Kir6.2基因突变，显示了对静脉注射甲苯磺丁脲有反应[9]。之后报告了许多病例，令人惊奇的是，非功能性β细胞存活了几十年，并在磺脲类药物治疗后的几周甚至更短的时间内醒来[4,10]。这些研究证明了新生儿糖尿病患者中存在非功能性β细胞，且使用磺脲类药物治疗可使其转变为可分泌胰岛素的功能性β细胞。值得深思的是，在其他各种类型的糖尿病中是否也存在某些基因的突变而产生类似的非功能性β细胞，它们可通过某种方式转变为可分泌胰岛素的功能性β细胞？
在糖尿病中，我们已经知道葡萄糖的毒性会导致大量β细胞的功能下降，使其成为功能失调的β细胞，甚至是失活的β细胞，且现有研究表明，葡萄糖毒性可使胰岛素分泌减少70%或更多[11,12]。另有研究表明2型糖尿病（T2DM）患者胰腺β细胞凋亡量较正常人增加的并不多，提示大多数β细胞只是发生功能失调，而并非是β细胞直接丢失导致胰岛素分泌量不足[11]。Weng等[13]在一项精心设计的随机临床试验中观察到，在初诊T2DM患者中，于确诊后就给予2~3周的胰岛素强化治疗可使β细胞功能恢复，从而停止胰岛素治疗，仅保持饮食控制后，患者的血糖仍然可以保持正常持续数月至2年。一项包含多个短期使用胰岛素强化治疗研究的Meta分析表明，约40%的患者在胰岛素强化治疗后24个月不接受降糖药而仍能保持血糖正常[14]。我国学者对125例新诊断T2DM的患者给予早期胰岛素强化治疗后再进一步采用三种不同的降糖方案来研究患者β细胞功能变化，结果发现优先选择包含胰岛素的治疗方案组的患者胰岛β细胞功能改善更明显[15]。这些研究提示了糖尿病患者的β细胞可能负担过重，功能失调，通过补充外源性胰岛素治疗可以给自身的β细胞提供"休息"的机会，从而使功能失调的β细胞功能得以恢复，尤其是在初诊的T2DM患者中。
分化的胰腺β细胞是独一无二的，它们能合成和分泌胰岛素，以响应血糖升高。在T2DM大鼠模型中，观察到由于慢性高血糖的有害影响，β细胞所表达的独特的基因群在丢失，提示β细胞去分化[16]。S-D大鼠接受85%~95%的胰腺切除术一周后，出现轻度至重度慢性高血糖，持续3周，许多对葡萄糖诱导胰岛素释放起重要作用的基因表达随着高血糖的增加而逐渐降低，同时β细胞发育和分化过程中的几个胰岛转录因子也在减少，而后用根皮苷纠正血糖，可使胰岛基因表达恢复正常，这有力地表明慢性高血糖可能会导致β细胞去分化，且部分可重新分化到功能状态，这与c-Myc等关键性转录因子的变化有关[16]。在成年小鼠中，β细胞选择性地消融单个转录因子，共同参与β细胞特异性基因调控的相互依赖网络，可导致类似的葡萄糖不耐受表型、β细胞功能缺陷和β细胞胰岛素含量的丧失，以及其他内分泌激素在这种"去分化"β细胞中的错误表达[17]。
值得注意的是，胰腺切除模型显示，表达减少的基因通常是在β细胞中高表达的基因，包括胰岛素Ⅰ、Ⅱ、葡萄糖转运蛋白2、葡萄糖激酶、线粒体磷酸甘油脱氢酶和丙酮酸羧化酶、mafA、Pdx-1、Nkx6.1、Hnf1a、Hnf4a、Hnf3β等，而通常在成熟的β细胞中沉默的基因似乎是重新表达的，如乳酸脱氢酶A、葡萄糖6磷酸酶和己糖激酶Ⅰ[18,19]。
在啮齿类动物中发现胰岛β细胞具有"去分化"和"重新分化"的现象，为了确定人类T2DM是否存在类似的过程，Cinti等[20]对15例糖尿病患者和15例非糖尿病器官供体的胰岛进行了研究，他们用内分泌谱系、细胞特异性转录因子和新发现的一种内分泌前体标记物——乙醛脱氢酶1A3(ALDH1A3）来标记去分化。结果发现，去分化细胞占T2DM患者β细胞的31.9%，在对照组中占8.7%，在所有内分泌细胞中分别占16.8%和6.5%（P<0.001）；糖尿病患者ALDH1A3阳性/激素阴性细胞数是对照组的三倍以上；在糖尿病人胰高血糖素和生长抑素的分泌细胞中也存在β细胞特异性转录因子，这些数据支持了这样的观点，即在人类T2DM中，胰腺β细胞会去分化并转化为α和δ样细胞[21]。
需要注意的是，并不是所有关于人胰腺标本的研究都支持去分化β细胞的存在。Md Moin等[21]研究了消瘦的T2DM患者和消瘦的无糖尿病者的胰腺标本，发现只有约2%的β细胞在T2DM中显示出一些成熟的β细胞标记物丢失，这缺乏β细胞去分化的足够证据。另外，Fiori等[22]一项关于饮食诱导的恒河猴胰岛素抵抗的研究发现，在高脊椎动物的糖尿病发病过程中，β细胞的去分化也可能发生。而一项关于狒狒减少β细胞质量（但不增加胰岛素抵抗）的研究中并没有显示出β细胞去分化的任何证据[23]。以上表明，多数研究支持β细胞去分化是糖尿病患者胰岛功能减退的机制之一。因此，与以往促进β细胞增生和干细胞治疗补充β细胞总量的思路相比，预防β细胞去分化和/或促进去分化β细胞再分化为功能性β细胞是更为现实的治疗策略，这为T2DM的防治提供了一个新的视角[24]。
综上所述，在不同的糖尿病条件下，研究人员都发现了不处于"功能状态"的β细胞，虽然机制尚不清楚，但它们有些确实可以重新恢复或激发出功能，而有些却不行。它们被称为静息的β细胞、非功能性β细胞、功能失调的β细胞以及去分化的β细胞等等，但哪些才是真正的"休眠的β细胞"呢？目前学术界对"休眠的β细胞"只是个通俗的叫法，并无明确的定义。笔者认为，真正的休眠β细胞，应该是那些平时处于"无功能"或"低功能"状态，而在有代谢需求时又能从"无功能"或"低功能"状态切换至"正常功能"状态的β细胞，无论它是天生存在还是后天形成的，也不管它被称作哪种β细胞。
面对休眠的β细胞，目前还存在很多疑问，如：（1）是否有临床标志物可以测定休眠β细胞的含量变化，从而在血糖发生异常前即可给人们发出风险警告，进而通过提前干预以避免或延缓发生糖尿病？（2）在糖尿病发病过程中，哪些代谢途径会激活或抑制休眠的β细胞？（3）为何糖尿病发病后，体内仍存在休眠的β细胞，而不全部激活以积极应对高血糖的威胁？（4）休眠β细胞与功能性β细胞的起源到底有无差异？（5）胰腺不同区域的休眠β细胞含量到底有无明显差异？（6）1型糖尿病患者休眠的β细胞若恢复功能后是否会被自身免疫所伤？（7）休眠的β细胞是否会参与β细胞增殖？（8）虽然休眠β细胞本身不处于"功能状态"，但是它们有无可能通过某种机制来调节或影响功能性β细胞分泌胰岛素？这些疑问，将促进学术界对"休眠的β细胞"继续深入研究。
