儿童和青少年糖尿病患病率在全球呈逐年上涨趋势。由于发病年龄早、病程较成人糖尿病严重，易致肾功能衰竭、失明和截肢等糖尿病并发症，儿童和青少年发病的糖尿病应得到更多的关注。儿童和青少年糖尿病主要有三种类型：1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和单基因突变糖尿病。对三种类型糖尿病的准确分型是临床诊疗的基础，而当前临床常见问题是，临床资料不足以对这三种类型糖尿病在儿童和青少年中进行鉴别诊断。未成年、无肥胖的糖尿病患者常常被诊断为T1DM，其中有些患者实为T2DM或单基因突变糖尿病。由于T1DM在中国儿童和青少年中远低于高加索人群，误诊问题可能更为严重，基于基因检测的精准医学途径为解决这一难题提供了办法。
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随着近年来糖尿病在全世界的流行，儿童和青少年糖尿病患病率也呈逐年上升趋势。由于发病年龄早、病程较成人糖尿病严重、容易导致肾功能衰竭、失明和截肢等各种糖尿病并发症，儿童和青少年发病的糖尿病应该得到更多的关注。中国对儿科年龄界限的规定是截止于14岁，儿童和青少年糖尿病涉及儿科和内科两大领域。而美国儿科学会对年龄界限的规定是截止于21岁，儿童和青少年糖尿病主要属于儿科范畴。
儿童和青少年糖尿病主要有三种类型，即1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和单基因突变糖尿病[1]。T1DM和T2DM是复杂遗传病，许多遗传、环境和生物学因素参与疾病发生发展过程；而单基因突变糖尿病是孟德尔遗传病，由单一基因突变导致，遗传方式遵循孟德尔遗传规律。对三种类型的糖尿病准确分型是临床诊疗的基础。而当前国内外临床上常见的问题是，临床资料不足以对这三种类型糖尿病在儿童和青少年中进行鉴别诊断，未成年、无肥胖的糖尿病患者常常被诊断为T1DM，其中有些患者实为T2DM或单基因突变糖尿病。由于T1DM在中国儿童和青少年中较为罕见，因此这一问题更为严重。精准医学提倡综合考虑每个人的基因、环境和生活方式的临床医学新理念，为解决这一重要临床课题指明了发展方向。本文对国内外儿童和青少年糖尿病的研究和临床现状进行了综述，并对儿童和青少年糖尿病的精准医学发展进行了展望。
美国对年龄≤19岁的儿童和青少年T1DM流行病学调研数据显示，2001年、2009年T1DM的患病率分别为1.48/1 000人、1.93/1 000人。其中，2009年各族群儿童和青少年的T1DM患病率分别为：白人2.55/1 000人、黑人1.62/1 000人、西班牙裔1.29/1 000人、亚裔和太平洋岛屿后裔0.60/1 000人、北美印第安人0.35/1 000人[2]。而年龄10~19岁的美国儿童和青少年T2DM流行病学研究数据显示，2001年、2009年T2DM的患病率分别为0.34/1 000人、0.46/1 000人。2009年各族群儿童和青少年的T2DM患病率分别为：白人0.17/1 000人、黑人1.06/1 000人、西班牙裔0.79/1 000人、亚裔和太平洋岛屿后裔0.34/1 000人、北美印第安人1.20/1 000人[2]。该组研究数据提示，白人儿童和青少年T1DM患病率远大于T2DM；亚裔和太平洋岛屿后裔儿童和青少年T1DM患病率少于T2DM；而遗传背景更接近亚裔的北美印第安人T1DM患病率则远低于T2DM。儿童和青少年的T2DM患病率还与年龄和性别有关：15~18岁青少年T2DM患病率是10~14岁儿童的3倍；女孩比男孩的患病率高60%[2]。单基因突变糖尿病，包括新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus, NDM）和青少年的成人起病型糖尿病（MODY），占所有儿科糖尿病的1%~4%[3]。其中，NDM患病率约占美国新生儿的1/400 000。MODY在美国20岁及以下糖尿病病例中约占2%。对欧洲人群的研究则显示，MODY的比例可能高于2%，比如对英国人群[4]和德国人群[5]的研究。
综合数据显示，中国儿童和青少年糖尿病患病率呈快速增长趋势[6]。2002年，中国5~17岁儿童和青少年糖尿病患病率为0.19%，其中城市为0.25%，农村为0.17%[7]。在人口密集的超级大都市，情况似乎更为严重。据2004年3至10月对北京地区6~18岁学龄儿童的研究，该研究采用随机整群抽样方法抽取了北京市城乡7个区（县）19 593名在校中小学生，总体糖尿病和空腹血糖受损年龄标化患病率分别为0.57%和1.35%。与美国儿童和青少年不同，国内儿童和青少年糖尿病患病率男孩明显高于女孩（0.77%、0.36%）[8]。国内流行病学研究未对临床糖尿病进行进一步分型，但是间接证据提示T1DM和T2DM均应得到重视。在中国人群中T1DM少见，其患病率远低于高加索人群。就年度发病率而言，中国小于15岁儿童年发病率仅为每年0.57/10万[9]；而更新数据显示，中国人群≤14岁儿童年度发病率为每年1.93/10万[10]。相比之下，美国人群≤14岁儿童年度发病率为每年10~20/10万，而芬兰人群≤14岁儿童年度发病率为每年36.5/10万[11]。与此同时，中国儿童和青少年T2DM的重要危险因素，即超重和肥胖的问题突出。《中国居民营养与慢性病状况报告（2015年）》显示，全国6~17岁儿童青少年超重率为9.6%，肥胖率为6.4%，比2002年分别上升了5.1%和4.3%[12,13]。更有统计数据显示，近年儿童肥胖率已达到13.1%[6]，而肥胖儿童代谢综合征患病率达到27.6%[14]。通过对比中美儿童和青少年糖尿病流行病学各项数据可见，中国儿童和青少年糖尿病中T2DM/T1DM的比值显著大于美国各主要族裔，包括白人、黑人、西班牙裔。当前，中国儿童和青少年糖尿病患者中，T2DM高于T1DM的患病率[6]。
儿童和青少年糖尿病诊断与分型临床标准依照国际儿科和青少年糖尿病学会（international society for pediatric and adolescent diabetes, ISPAD）、WHO和美国糖尿病学会的指南。临床糖尿病诊断确立后，≤6月龄发病的患者应考虑NDM，而≤6月龄发病的T1DM极为罕见[3]。所有>6月龄发病的儿童和青少年糖尿病病例应该做T1DM相关的胰岛自身抗体检测[15]。后者主要包括四种抗体，即胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A），锌转运体8自身抗体（ZnT8A）。其中两种及两种以上抗体阳性患者可诊断为T1DM。儿童和青少年T2DM的诊断参照ISPAD指南。在T1DM和T2DM的临床诊断基础上，儿童和青少年常见类型糖尿病有望在Ahlqvist等[16]新近研究的基础上实现更精准的诊断。Ahlqvist等[16]根据5个简单的临床指标，即GADA、体质指数、糖化血红蛋白（HbA1c）、稳态模型评估胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），将临床糖尿病分为5类，包括：严重自身免疫性糖尿病（severe autoimmune diabetes，SAID）、严重胰岛素缺乏性糖尿病（severe insulin-deficient diabetes，SIDD）、严重胰岛素抵抗性糖尿病（severe insulin-resistant diabetes，SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病（mild obesity-related diabetes，MOD）和轻度年龄相关糖尿病（mild age-related diabetes，MARD）[16]。将前四种类型用于儿童和青少年糖尿病的精准诊断值得深入临床研究[16]。需要注意的是，相对于青春期启动前，青春期的儿童胰岛素敏感性降低大约50%，评价胰岛素抵抗的指标，如HOMA-IR，其辅助诊断的参考值与成人不同。针对中国儿童和青少年的大样本研究更突出了这一事实[17]。此外，全基因组相关分析迄今已经发现超过300个T2DM遗传位点。根据这些遗传位点对糖尿病患者进行T2DM遗传风险评分（genetic risk score，GRS，参见网站http：//www.type2diabetesgenetics.org/grs/grsInfo），辅助糖尿病分型（即以GRS评分高低评价是否支持T2DM诊断），亦可帮助实现儿童和青少年糖尿病的精准诊断。
对于临床表现不典型的T1DM，T1DM相关的遗传变异标志物可辅助鉴别诊断。迄今为止，超过70个T1DM遗传位点（https：//www.ebi.ac.uk/gwas/）已经被发现。其中大多数位点遗传作用小，而T1DM遗传作用最突出的位点人白细胞抗原（humen leukocyte antigen，HLA）Ⅱ类基因中HLA-DR和HLA-DQ的基因分型则在众多研究中显示了临床价值。
T1DM是T细胞介导的自身免疫疾病，由HLA Ⅱ类蛋白呈递胰岛自身抗原给CD4+ T细胞是自身免疫级联反应中的关键步骤。胸腺中调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）的发育在诱导自身免疫耐受和抑制自身免疫损害中起着至关重要的作用。CD4+ CD25+中Treg的产生需要其T细胞受体对HLA Ⅱ类蛋白呈递的自身抗原肽具有高亲和力。HLAⅡ类基因变异导致的氨基酸置换会改变蛋白质晶体结构而影响自身抗原呈递的属性，参与T1DM的易感性。欧洲人群T1DM遗传易感性中约50%的作用都是HLA Ⅱ类基因变异导致。基于这些HLA和T细胞受体在T1DM中的关键作用，针对T1DM的自体嵌合抗原受体T细胞（autologous chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法已成为当前一个研究热点，其基本思路就是在T细胞受体上添加与胰岛β细胞自身抗原反应的免疫球蛋白，从而绕开T1DM的基因缺陷，直接促进Treg的产生，因此也叫CAR-Treg疗法。
HLA DR3和DR4是T1DM的主要易感等位基因。HLA DR3和DR4等位基因在T1DM易感性中的作用在中国和日本人群中均得到证实[18,19]。此外，对中国和日本人群的研究还提示DR9等位基因参与T1DM的易感性[18,19]。与HLA杂合子抵御传染病的进化优势相反，HLA的T1DM易感等位基因存在协同作用，其杂合子在T1DM中的作用明显大于各自的纯合子基因型。HLA DR3/DR4-DQ8杂合子是T1DM的最主要易感基因型，该基因型的儿童在15岁之前有5%的T1DM发病概率，发生胰岛自身免疫和T1DM的比值比高达30。大样本队列研究提示，HLA DR3与GADA产生有关，而HLA DR4-DQ8与IAA产生有关。由此，T1DM易感等位基因的协同作用可能与抗原提呈谱的改变有关。对人和非肥胖糖尿病（non-obesity diabetes，NOD）小鼠模型的研究已经提示，胰岛素是引发T1DM中胰岛β细胞自身免疫性破坏的主要自身抗原。由于HLA DR4-DQ8与IAA的关系，胰岛素基因（INS）位点是导致T1DM遗传易感性的第二大作用，其作用仅次于HLA。临床上多采用序列特异性寡核苷酸（sequence specific oligonucleotide）分析技术进行HLA基因分型。此外，一些软件包，例如SNP2HLA，可以根据基因组范围基因分型芯片数据对HLA基因型进行准确推算。
单基因突变糖尿病分子诊断的临床操作过程可依照ISPAD指南[3]和MODY分子遗传学诊断指南[20]。NDM分子检测的临床指征包括：所有6月龄以下临床诊断为糖尿病的婴儿；6~12月龄临床诊断为糖尿病、IAA阴性的婴儿[3]。需要MODY分子检测的儿童和青少年糖尿病患者具有以下各项特征：父母亲一方及其一级亲属的糖尿病史；无T1DM的临床特征（IAA阴性；临床诊断为糖尿病超过5年仍无需胰岛素治疗，刺激后血清C肽>200 pmol/L）；无T2DM的临床特征如显著肥胖和黑棘皮病[3]。长期轻度、稳定的空腹高血糖（血糖范围5.5~8.0 mmol/L）、病情无发展的儿童和青少年需要考虑MODY-2的分子检测[3,20]。既往单基因突变糖尿病分子诊断多依赖于传统的Sanger测序，但后者工作量大，对罕见类型的单基因突变糖尿病诊断困难。当前高通量的第2代测序（如全外显子组测序）显著促进了单基因突变糖尿病分子诊断的临床应用。2代测序发现的、临床未证实的可疑NDM或MODY致病突变可依照美国医学遗传学和基因组学会以及美国分子病理学会指南进行判别。具体的遗传变异分析流程可参照美国国立卫生研究院临床基因组资源基因注解工作组制定的标准操作流程，用于基因功能判断的各种数据可从临床相关变异数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/，ClinVar）中获取。对于功能数据缺乏的遗传变异，可用生物信息学预测法对其进行评估。
鉴于儿童和青少年的各种类型糖尿病治疗原则不同，T1DM需要胰岛素治疗、严格控制血糖[21]。与成人相比，儿童和青少年的T2DM更容易导致各种严重的糖尿病并发症，因此要在饮食、运动疗法等生活方式干预的基础上，积极控制血糖。儿童T2DM的药物治疗也与成人不同，主要依赖胰岛素和二甲双胍。单基因突变糖尿病依据分子遗传学诊断结果决定治疗方案，其中儿童最常见的MODY-2采用饮食控制即可达到满意临床效果。相反，如果分子遗传学诊断缺如，MODY-2病例（尤其是伴有超重或肥胖者）通常会被诊断为T2DM，从而导致不必要的治疗和对患儿的心理压力。T1DM在中国人群中少见，因此临床上把未成年、无肥胖的糖尿病患者自动诊断为T1DM的传统做法会导致较多问题，可能将T2DM和单基因突变糖尿病误认为T1DM。由此可见，各种类型糖尿病的鉴别诊断具有重要临床价值，而根据基因信息的精准医学方案是解决这一临床问题的关键途径。
在国内开展糖尿病的精准医学诊疗，流行病学和临床研究的数据很重要。中国人群T2DM易感性显著高于欧洲高加索人群，而T1DM易感性却远低于高加索人群。中国儿童和青少年整体T1DM、T2DM和单基因突变糖尿病的患病率、不同地区不同民族的患病率等数据都具有重要价值，是临床工作的基础。基于基因信息开发诊断模型、用于辅助两种复杂疾病的鉴别诊断，两种疾病的患病率对诊断模型的性能影响很大，包括诊断的敏感性和特异性。用于鉴别诊断的遗传位点，如T1DM相关的HLA Ⅱ类基因在不同地区、不同民族人群中的等位基因频率也有重要临床价值。单基因突变糖尿病分子遗传学诊断目前价格仍然昂贵、对诊断技术要求很高，如何选择候选病例做基因检测是个重要课题。此外对于单基因突变糖尿病分子遗传学诊断的相关临床标准的制订也是迫切需要解决的问题。
所有作者均声明不存在利益冲突
