临床上有多种原因可导致血糖异常，其中由库欣综合征（Cushing′s syndrome）等内分泌疾病导致的继发性糖尿病很常见，但易于被忽略。因此，本期特设此专题，以期引起广大临床医师的重视。限于篇幅，本文将重点介绍合并糖代谢异常的内分泌疾病，包括库欣综合征、肢端肥大症、甲状腺功能亢进症（甲亢）及中枢疾病所致高血糖的诊治。

库欣综合征是体内糖皮质激素过量导致的一组疾病。库欣综合征患者常合并有不同程度的糖代谢异常。根据文献报道，库欣综合征患者空腹血糖受损的患病率为6%~14%，糖耐量异常为7%~64%，糖尿病为11%~47%^[1,2]，其伴发的高血糖的特点类似于2型糖尿病，但以餐后高血糖为主，无酮症倾向。库欣综合征也可使患者已有的糖代谢紊乱加重。

糖皮质激素过多导致糖代谢紊乱的机制十分复杂，涉及肝脏、骨骼肌、脂肪、骨骼和大脑等多个器官，不仅降低组织对胰岛素的敏感性，还导致胰岛β细胞功能障碍。年龄、基因易感性、生活方式、皮质醇增多的程度以及病程是库欣综合征发生糖代谢异常的相关因素^[2]。

鉴于库欣综合征与糖代谢异常密切相关，患者在初诊时即应进行糖尿病筛查，并在随访过程中进行随访。筛查应采用口服葡萄糖耐量试验（OGTT），糖化血红蛋白（HbA_1c）也可作为参考。对库欣综合征患者糖化白蛋白水平的解读，需考虑糖皮质激素对血清白蛋白代谢的影响。

库欣综合征病因治疗包括手术、放疗及药物。多数患者血糖在高皮质醇血症缓解后可恢复正常。对于部分无法手术或术后及放疗后未缓解的患者可使用内科药物治疗。治疗库欣综合征的药物分为抑制肾上腺合成皮质醇的药物，包括酮康唑、美替拉酮；糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮；针对垂体的多巴胺受体激动剂卡麦角林和溴隐亭、生长抑素类似物帕瑞肽、过氧化物酶增殖物活化受体γ激动剂噻唑烷二酮类药物和视黄酸受体激动剂。既往的研究表明，上述药物均显著改善库欣综合征患者的糖代谢，动物研究和少量临床研究数据发现，视黄酸受体激动剂改善库欣综合征患者的高皮质醇水平和糖代谢。帕瑞肽是长效的生长抑素类似物，通过抑制肿瘤细胞分泌促肾上腺皮质激素而降低皮质醇合成时，也会抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，同时还抑制胰高糖素样肽-1（GLP-1）和肠促胰素的分泌，从而导致糖代谢恶化。根据Ⅲ期临床试验的结果，帕瑞肽导致73%的受试者发生高血糖。

库欣综合征合并糖代谢异常的降糖策略包括生活方式的调整及药物。关于药物使用的临床研究有限，目前主要参考2型糖尿病指南^[2]。对于帕瑞肽导致的高血糖，首选二甲双胍，在此基础上联用多巴胺受体激动剂，或使用二肽激肽酶抑制剂和GLP-1受体激动剂。库欣综合征治疗后生化缓解的患者，需注意及时调整降糖方案，以防发生低血糖。部分患者治疗后存在继发性肾上腺皮质功能减退，特别是放疗和肾上腺切除术后的患者，需注意避免糖皮质激素替代过量，以免对糖代谢造成不良影响。

肢端肥大症（简称肢大）是指由于体内生长激素过多导致的全身性疾病，主要由垂体生长激素腺瘤所致。由于生长激素和胰岛素样生长因子-1对代谢的复杂影响，肢大患者常合并包括糖代谢在内的多种代谢异常^[3]：16%~46%的肢大患者合并糖尿病，19%~56%的患者存在糖耐量异常。胰岛素抵抗及β细胞功能受损是肢大患者糖代谢异常的主要原因^[4,5]。肢大伴发的高血糖有以下特点：（1）糖尿病多在肢大症状出现后发生；（2）血糖不易被口服降糖药甚至胰岛素控制；（3）肢大经治疗缓解后糖尿病可好转或消失。由于肢大患者糖代谢异常患病率高，对于初诊的患者，即应采用OGTT进行糖尿病筛查，并随访评估。

肢大患者糖代谢异常的治疗包括对生长激素和胰岛素样生长因子-1的生化控制及降糖治疗两方面。生化控制的手段包括手术、放射治疗及药物治疗^[6]。研究表明，手术能够显著改善肢大患者的胰岛素抵抗和糖代谢^[7,8]。我们对151例肢大患者手术前后的糖代谢进行分析发现：87.3%的糖耐量受损患者和66.7%的糖尿病患者术后糖代谢得到显著改善，手术疗效、术前β细胞功能与术后糖代谢转归相关^[8]。放射治疗对糖代谢影响的研究较少，结果也存在差异：Ronchi等^[9]回顾性分析了42例放射治疗后生化缓解的肢大患者的糖代谢变化，中位随访时间16.5年，并与手术治疗的患者进行对比，结果发现放疗未改善机体胰岛素抵抗[稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]和糖代谢状态。另一项研究回顾分析了128例传统放疗的肢大患者，平均随访时间11.5年，32例放疗前合并糖尿病的患者，放疗后有4例患者转变为糖耐量异常，14例患者恢复正常糖代谢，糖代谢转归与放疗后生长激素水平相关^[10]。药物治疗对糖代谢影响不同。生长抑素类似物是肢大的一线治疗药物，能降低生长激素和胰岛素样生长因子-1而改善胰岛素抵抗，抑制胰高血糖素分泌，但生长抑素类似物同时也会抑制胰岛素的释放，因此，生长抑素类似物治疗可改善高血糖，也有可能使糖代谢恶化^[4,5]。生长激素受体拮抗剂培维索孟能改善肢大患者胰岛素抵抗，对糖代谢紊乱具有一定的改善作用，适用于合并糖代谢异常的肢大患者^[11,12]。

肢大患者降糖药物的选择目前无临床指南或共识。由于继发于胰岛素抵抗的β细胞功能受损是肢大患者发生糖尿病的决定性因素，治疗时建议在二甲双胍的基础上加用促胰岛素分泌剂和胰岛素。肢大患者心血管事件、骨质疏松的风险升高，故需谨慎使用噻唑烷二酮类药物。手术、放疗及药物均影响肢大患者的糖代谢，应监测患者糖代谢状况，及时调整降糖方案。

甲亢是由于甲状腺合成和分泌过多的甲状腺激素所导致的内分泌疾病，Grave′s病是最常见的病因^[13]。甲亢患者常合并糖代谢异常^[14]。过量的甲状腺激素使胃肠道吸收葡萄糖增加、肝脏糖原储存减少、糖异生增加、β细胞分泌胰岛素减少、外周胰岛素抵抗增加、血浆胰岛素半衰期缩短，但胰岛素抵抗及β细胞功能的损伤仍是糖代谢异常最主要的原因^[15]。甲亢与糖代谢异常的相关性早在一百多年前已被发现，有人使用"甲状腺糖尿病"来描述由于甲状腺激素过多所导致的血糖升高^[15]。在临床上，约50%的甲亢患者存在糖耐量异常，2%~3%的患者合并糖尿病^[16]。在2型糖尿病患者中，有2.31%的患者合并甲亢^[17]。在自身免疫介导的糖尿病患者中，分别有2.12%和2.54%的男性和女性合并甲亢^[18]。因此，有必要对甲亢患者进行糖代谢异常的筛查，在1型和2型糖尿病中，也应注意排除甲亢。需要注意的是，利用HbA_1c筛查糖尿病的敏感性在甲亢患者中低于正常甲状腺功能人群，易造成漏诊^[19]。除导致新发的糖尿病，甲亢也可使原有的糖尿病加重。Cooppan和Kozak^[20]观察了70例合并糖尿病的甲亢患者，48例为1型糖尿病，22例为2型糖尿病，28例1型糖尿病患者血糖控制恶化，其中11例患者胰岛素用量增加25%~100%，4例2型糖尿病患者需要由口服降糖药改为胰岛素治疗。因此，对出现血糖控制恶化的糖尿病患者也需要注意排除甲亢。良好的甲亢控制可使部分患者糖代谢恢复正常，也可使糖尿病患者血糖控制情况好转和胰岛素用量减少^[21]。关于降糖药物在甲亢合并糖尿病患者中的使用，相关研究很少。噻唑烷二酮类药物曾被报道可能导致甲状腺相关眼病的发生，需谨慎使用^[22]。有一篇文献报告钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在一例甲亢患者中促发了酮症发生^[23]，提示在甲亢患者中使用该类药物时应注意监测酮体。

大脑对于糖代谢的影响早在1849年就被观察到。但随着胰岛素的发现，中枢对糖代谢的调控研究受到冷落。直到20世纪50~60年代，电生理研究发现下丘脑存在感受葡萄糖的神经元，同时随着实验技术和小鼠遗传学研究的发展，中枢对糖代谢的调控作用重新成为研究的热点。下丘脑通过复杂的机制影响肝脏葡萄糖生成、骨骼肌葡萄糖利用、脂肪组织糖代谢、胰岛素和胰高血糖素的分泌，维持糖代谢平衡^[24]。作为典型的下丘脑功能受损疾病，颅咽管瘤患者合并糖代谢异常的风险显著升高，其患2型糖尿病的风险是普通人群的4.4~5.6倍。女性、儿童起病、脑积水、下丘脑损伤、放疗、肿瘤复发、全垂体功能减退和肥胖是颅咽管瘤患者发生糖尿病的危险因素^[25]。手术全切也可能增加颅咽管瘤患者肥胖和代谢紊乱的风险^[26]。这些患者2型糖尿病风险的升高可能与下丘脑损伤和垂体功能减退相关，下丘脑损伤导致瘦素减少和胰岛素抵抗、自主神经系统功能障碍而导致食欲增加、肥胖和代谢紊乱。而垂体功能减退未充分替代或现有的替代方案未能精确模拟生理状态下的下丘脑垂体激素分泌，也可能导致代谢紊乱的发生。因此，对于颅咽管瘤的患者，需进行常规糖代谢的评估和随访以及时发现异常。关于颅咽管瘤患者糖代谢异常的治疗目前尚无共识，主要参照2型糖尿病。有报道认为二甲双胍治疗能显著降低患者的HOMA-IR^[27]。GLP-1受体激动剂能改善颅咽管瘤患者的肥胖、胰岛素抵抗和糖代谢异常^[28]。减重手术对颅咽管瘤患者肥胖作用的研究显示，旁路手术能够显著降低体重，而束带术和袖状胃切除术对体重的影响报道不一致^[29]。但相关研究数量及样本量都较小，仍有待进一步验证。

综上所述，多种内分泌疾病可导致机体糖代谢异常，在临床工作中需注意识别。继发性糖尿病的治疗包括病因治疗及降糖药物治疗，应根据不同的病因选择合理的降糖药物，并在原发病治疗后及时调整降糖方案。由于缺乏足够的循证医学数据，特别是长期的随访结果，继发性糖尿病的治疗目前并无指南，应对此进行更多深入研究，以规范继发性糖尿病的治疗和管理。