近期发布的CARMELINA研究在对6 979例合并高心血管疾病风险和（或）高肾脏疾病风险的2型糖尿病（T2DM）患者进行中位时间2.2年的随访后，结果显示利格列汀具有与安慰剂相似的长期心血管安全性[心血管复合事件终点发生率（利格列汀组比安慰剂组）12.4%比12.1%；风险比（HR）=1.02；95%可信区间（CI）：0.89~1.17，非劣效性检验P=0.000 2]及肾脏安全性[肾脏复合事件终点发生率（利格列汀组比安慰剂组）9.4%比8.8%；HR=1.04；95%CI：0.89~1.22，P=0.62]；并且证实利格列汀治疗不增加患者的因心力衰竭住院风险（HR=0.90；95%CI：0.74~1.08，P=0.26）。此外，利格列汀较安慰剂显著延缓了白蛋白尿的进展（HR=0.86；P=0.003）。该研究的发布弥补了二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）在临床常见的、合并各种不同程度肾脏受损T2DM患者中的心血管结局研究数据空白，并且再次打破了业内关于DPP-4i类药物增加因心力衰竭住院风险"类效应"的疑虑。
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二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4 inhibitor，DPP-4i）是临床上广泛使用的一类口服降糖药物。利格列汀相比目前中国已上市的其他4个DPP-4i，具有其独特的代谢和排泄机制，肾脏排泄率低于给药剂量的5%，使用不受肾功能降低的影响[1]，因此在肝、肾功能不全的患者中使用无需调整剂量[2]。
CARMELINA研究[3]是一项利格列汀的国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的大型心血管结局研究（cardiovascular outcomes trials，CVOT）。相比于其他DPP-4i的CVOT[4,5,6]，CARMELINA研究是首个纳入了广泛的、合并各种不同程度慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）及极高比例存在白蛋白尿的2型糖尿病（T2DM）患者的研究，填补了该类患者的数据空白。
CARMELINA研究纳入了来自27个国家（包括中国）605个研究中心的共计6 979例患者。其中57%具有已确诊的心血管疾病，74%存在常见CKD[定义为预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 ml·min－1·（1.73 m2）－1，和（或）尿白蛋白肌酐比（urinary albumincreatinine ratio，UACR）>300 mg/g]，33%的患者同时患有心血管疾病及肾脏疾病。值得注意的是，此前同类药物的CVOT研究均排除了合并严重CKD的患者，而CARMELINA研究人群中eGFR<30 ml·min－1·（1.73 m2）－1的患者比例达15.2%；且分别有41.5%和38.5%的患者存在微量（30 mg/g≤UACR<300 mg/g）和大量白蛋白尿（UACR≥300 mg/g）。利格列汀组与安慰剂组患者的糖尿病平均病程分别长达（15.0±9.6）年与（14.5±9.3）年，分别有58.8%及57.2%的患者接受胰岛素治疗（表1）。
CARMELINA研究人群的基线特征[
±s或例数（%）或中位数（四分位间距）]
CARMELINA研究人群的基线特征[±s或例数（%）或中位数（四分位间距）]
| 指标 | 利格列汀组(n=3 494) | 安慰剂组(n=3 485) | |
|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 66.1±9.1 | 65.6±9.1 | |
| 性别 | |||
| 男性 | 2 148(61.5) | 2 242(64.3) | |
| 女性 | 1 346(38.5) | 1 243(35.7) | |
| 种族 | |||
| 白种人 | 2 827(80.9) | 2 769(79.5) | |
| 亚裔 | 307(8.8) | 333(9.6) | |
| 黑种人/南美裔 | 194(5.6) | 217(6.2) | |
| 其他 | 166(4.8) | 166(4.8) | |
| 心力衰竭史 | 952(27.2) | 921(26.4) | |
| eGFR［ml·min－1·(1.73 m2)－1］ | 54.7±25.1 | 54.5±24.9 | |
| eGFR≥90ml/min·1.73 m2 | 363(10.4) | 365(10.5) | |
| 60 ml·min－1·(1.73 m2)－1≤eGFR<90 ml/min·1.73 m2 | 1 294(37.0) | 1 337(38.4) | |
| 45 ml·min－1·(1.73 m2)－1≤eGFR<60 ml/min·1.73 m2 | 690(19.7) | 658(18.9) | |
| 30 ml·min－1·(1.73 m2)－1≤eGFR<45 ml/min·1.73 m2 | 994(28.4) | 944(27.1) | |
| eGFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1 | 516(14.8) | 546(15.7) | |
| UACR(mg/g) | 162(43,700) | 162(44,750) | |
| UACR<30 mg/g | 696(20.0) | 696(20.0) | |
| 30 mg/g≤UACR≤300 mg/g | 1 463(41.9) | 1 431(41.1) | |
| UACR>300 mg/g | 1 333(38.2) | 1 357(38.9) | |
| 体质指数(kg/m2) | 31.4(5.3) | 31.3(5.4) | |
| 糖化血红蛋白(%) | 7.9(1.0) | 8.0(1.0) | |
| 糖尿病病程（年） | 15.0±9.6 | 14.5±9.3 | |
| 糖尿病病程≥20年 | 956(27.4) | 881(25.3) | |
| 接受胰岛素治疗 | 2 056(58.8) | 1 995(57.2) | |
注：eGFR：预估肾小球滤过率；UACR：尿白蛋白肌酐比
符合入选标准的患者分别随机接受利格列汀5 mg每日一次或与之匹配的安慰剂治疗。在研究药物治疗的基础上，若患者的糖化血红蛋白>7.5%，则允许加用其他降糖治疗（除DPP-4i、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与胰高糖素样肽-1受体激动剂类药物），并鼓励研究者根据当地指南的诊疗标准对其他心血管危险因素进行治疗和管理。
CARMELINA研究的主要研究终点为至患者首次出现主要不良心血管事件三联复合终点（3 primary-major adverse cardiovascular events，3P-MACE），即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的时间。经过中位时间2.2年的随访，利格列汀组3P-MACE与安慰剂组相比达到了预先设定的非劣效性标准，风险比（hazard ratio，HR）为1.02，95%可信区间（CI）为0.89~1.17，非劣效性检验P值为0.000 2。主要研究终点结果在预先设定的所有敏感性分析和绝大多数亚组分析中保持一致。
与心肌梗死溶栓治疗的糖尿病患者中评估沙格列汀血管结局记录53（Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53，SAVOR-TIMI 53）研究结果不同，CARMELINA研究中因心力衰竭住院的发生风险在两组间并无统计学差异（利格列汀组比安慰剂组：6.0%比6.5%；HR=0.90；95%CI：0.74~1.08，P=0.26）。此外，CARMELINA研究基线时两组分别有27.2%和26.4%的T2DM患者有心力衰竭病史，后续亚组分析结果显示在既往有心力衰竭病史的高危患者中，加用利格列汀仍然不会增加因心力衰竭住院风险。另外，在555例亚洲T2DM患者亚组中，利格列汀相较安慰剂显示出更低的因心力衰竭住院发生风险（HR=0.47；95%CI：0.24~0.95，P=0.04）。
CARMELINA研究中关键的次要研究终点为肾脏复合终点事件，包括肾性死亡、进展为终末期肾病及eGFR较基线持续性降低≥40%。这是DPP-4i类药物首次在广泛的、合并各种不同程度CKD的T2DM患者中对药物的长期肾脏安全性进行评估。结果显示，利格列汀组与安慰剂组肾脏复合终点的发生风险无统计学差异（HR=1.04；95%CI：0.89~1.22，P=0.62）。
此外，CARMELINA研究将白蛋白尿进展（定义为从正常到微量白蛋白尿，或从微量到大量白蛋白尿）作为预先设定的探索性分析终点，结果显示利格列汀相比安慰剂可显著降低白蛋白尿进展事件的发生风险[利格列汀组比安慰剂组：35.3%（763/2 161）比38.5%（819/2 127）；HR=0.86；P=0.003]，该结果与利格列汀既往的相关临床研究结果类似[7]。
CARMELINA研究纳入的T2DM人群具有病程长、胰岛素使用比例较高、同时合并高心血管疾病和（或）高肾脏疾病风险的特点，这些因素使该研究人群为低血糖高危风险人群。而观察结果显示，利格列汀组的低血糖事件发生率（19.9/100患者年）相比安慰剂组（20.2/100患者年）并未增加，且在接受胰岛素治疗的人群（30.0/100患者年比32.9/100患者年）或eGFR<45 ml·min－1·（1.73 m2）－1的人群（28.4/100患者年比28.5/100患者年）中亦是如此。
两组发生大疱性类天疱疮和皮肤病变患者例数不均衡，利格列汀组有7例（0.2%）出现大疱性类天疱疮（安慰剂组0例）；5例（0.2%）出现皮肤病变（安慰剂组1例）。在已报告的DPP-4i用药相关的大疱性类天疱疮上市后病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治疗并停用DPP-4i后即可恢复。如果接受利格列汀治疗过程中疑似出现大疱性类天疱疮，应停用利格列汀，并考虑转诊皮肤科医师进行诊断和适当治疗。
利格列汀组有9例（0.3%）出现经临床事件委员会裁定的急性胰腺炎（安慰剂组为5例）。利格列汀组的恶性肿瘤发生频率（3.3%）较安慰剂组（3.8%）并未增加，两组分别仅有1例和2例经裁定与治疗相关的胰腺癌。CARMELINA研究未发现利格列汀相关的新不良安全性信号。
相比安慰剂，利格列汀显著降低了需要加用其他降糖药物的风险（HR=0.76；P<0.001），且利格列汀显著降低了启用或增加胰岛素用量的风险（HR=0.72；P<0.001）。
在180周的随访监测中，两组患者的体重、收缩压及舒张压水平较基线的变化均无统计学差异，同时低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇水平也未受影响。
CARMELINA研究对既往未被充分研究的、合并高心血管、肾脏疾病风险的临床常见T2DM人群进行了深入探讨。研究结果不仅证实了利格列汀在高心血管风险T2DM患者中使用的长期心血管安全，还证实了其在高肾脏疾病风险、甚至合并严重肾功能不全的T2DM患者中使用的长期心血管安全性（与安慰剂相似）。为广大医师在临床实践中放心应用利格列汀增添了充分的、高质量的心血管安全性循证数据支持，也为DPP-4i类药物的心血管安全性再添力证。
瑞典大型队列研究结果显示，T2DM患者发生心力衰竭的风险是非糖尿病患者的1.5~5.6倍，T2DM并发心力衰竭的发生率高于卒中、急性心肌梗死[8]。且有研究表明，当T2DM患者合并心力衰竭时，其心血管死亡风险和全因死亡风险将进一步升高[9,10]。心力衰竭在世界范围内造成了严重的临床医疗和经济负担。据报道，因心力衰竭住院是美国和欧洲患者住院的首要原因[11]。2014年我国32个样本城市的医保数据库分析研究[12]结果显示，患者因心力衰竭住院的年平均医疗费用为3.5万元，显著高于非心力衰竭住院的2.9万元。国际指南指出，降低因心力衰竭住院风险是心力衰竭治疗的重要目标之一。
SAVOR-TIMI53研究显示沙格列汀相比于安慰剂显著增加了T2DM患者因心力衰竭住院的风险（HR=1.27；95%CI：1.07~1.51，P=0.007），这一效应在使用沙格列汀的早期即开始显现，并且在多个亚组分析中保持一致。另外，阿格列汀大型心血管终点研究（Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care，EXAMINE）中也观察到阿格列汀组的因心力衰竭住院风险增加（HR=1.19，P=0.22）。基于上述两项研究结果，业内对于DPP-4i类药物是否都会增加因心力衰竭住院风险产生担忧。2015年发表的西格列汀心血管结局评估（the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin，TECOS）研究显示西格列汀对因心力衰竭住院风险的影响为中性结果（HR=1.00，P=0.98），首次打破业内对于存在类效应的假设。
CARMELINA研究结果的发布再次有力回应了关于DPP-4i增加因心力衰竭住院风险是类效应的争议。研究结果表明在合并高心血管和高肾脏风险的T2DM患者中应用利格列汀不会增加因心力衰竭住院风险，且在既往已存在心力衰竭病史的患者亚组中，利格列汀相比于安慰剂仍然未增加这一风险。在亚洲人群亚组中，利格列汀较安慰剂显示出了更低的因心力衰竭住院发生风险（HR=0.47；95%CI：0.24~0.95，P=0.04）。由于亚组分析存在一定的局限性、检验效能相对不足，故亚组结果仍需后续研究进一步验证。
导致4种DPP-4i在因心力衰竭住院事件上的不同结果的原因目前尚不明确。CARMELINA研究安慰剂组的因心力衰竭住院发生率高于其他3个CVOT研究，在此类患者中利格列汀相比于安慰剂仍然未增加因心力衰竭住院风险，因此沙格列汀与阿格列汀显著增加或数值上增加因心力衰竭住院风险的结果难以由纳入人群在心力衰竭风险上的差异进行解释。相似的，CARMELINA研究与SAVOR-TIMI53研究的随访时长相近，并且两者对于因心力衰竭住院事件的定义使用了相同的参照标准，因此我们也难以从研究设计的角度去解释两者的结果差异。值得注意的是，尽管4种药物均为DPP-4i类药物，但它们的分子结构仍然存在明显差异，将可能导致在"脱靶效应"方面的差异。最新的一项体外试验[13]表明，尽管心肌细胞中不存在此类药物的主要靶点DPP-4，但沙格列汀进入心肌细胞后，可干扰心肌细胞内的钙离子交换以及钙依赖性功能，进而导致心肌收缩力的下降，这为沙格列汀增加因心力衰竭住院风险提供了机制层面的可能解释，但仍需进一步探究。
合并肾功能受损的T2DM患者往往可选择的降糖药物种类非常有限，且通常需根据肾功能水平进行药物剂量调整。因此，临床亟需在降低血糖的同时被证实肾脏安全、甚至具有延缓肾脏疾病进展等肾脏潜在获益的药物。
CARMELINA研究在随访过程中观察到633例经独立裁定的肾脏复合终点事件，远远超过了预先设定的432例事件（对应85%的检验效能）。该结果一方面充分证实了在不同肾功能状态的患者中长期应用利格列汀具有与安慰剂相似的肾脏安全性；另一方面还显示出利格列汀延缓白蛋白尿进展的肾脏潜在获益，后续相关研究可进一步验证。上述结果为临床医师提供了在该临床常见但治疗棘手患者群的、经高质量循证数据验证其肾脏安全性的一个优选药物选择。
利格列汀单一剂量（5 mg），1次/d，口服给药，在各种不同程度肝、肾功能受损的患者中均无需调整剂量等特点，使其在临床实践中的应用十分简便。
CARMELINA研究进一步充分证明了利格列汀具有与安慰剂相似的长期心血管和肾脏安全性，并且研究未发现与利格列汀相关的新的不良安全性信号。另外，应用利格列汀相较安慰剂可降低加用其他降糖药物、降低启用或增加胰岛素用量的风险，而胰岛素的使用和剂量调整的临床实践过程复杂、且对医师的业务水平要求较高，故此研究结果在简化T2DM血糖管理方面存在临床价值，特别是对于广大基层医院而言。2018年利格列汀已被纳入《国家基本药物目录》，这也将使该药在中国的可及性及临床应用得以进一步增加。
CARMELINA研究使利格列汀成为目前唯一同时具有长期心血管和肾脏安全性证据、国内已上市的DPP-4i。相较其他的DPP-4i类药物，利格列汀提供了目前更为全面的临床安全性证据，涵盖了高心血管风险、心力衰竭、高肾脏风险等临床常见及关注的问题。
另外，CARMELINA研究中的亚洲人群、老年人群、eGFR<45 ml·min－1·（1.73 m2）－1人群及对认知的影响等各项数据分析也在进行中，期待后续这一系列结果的发布进一步细化、丰富利格列汀在广泛成人T2DM人群的安全性数据，为广大医师更好地在临床实践中应用该药物提供更多的循证支持。
本文作者声明不存在利益冲突
