糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是工作年龄人群第一位的不可逆性、致盲性疾病^[1]。近年由于糖尿病的流行和预期寿命增加，DR患病人数逐年攀升，严重威胁患者的生存质量，同时给社会带来严重经济负担。

视网膜微血管病变是DR的经典标志，也是衡量疾病进展和治疗反应的主要标准。以选择性周细胞丢失、基底膜增厚、毛细血管闭塞等毛细血管内皮损害、血-视网膜屏障功能受损、微血管渗漏、视网膜缺血、晚期致视网膜水肿和新生血管形成为主要病理学表现。高糖介导的氧化应激、多元醇通路、己糖胺途径、晚期糖基化终末产物、蛋白激酶C、肾素-血管紧张素系统、炎症和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等多通路触发微血管内皮功能障碍，继而视网膜缺血和血管通透性增加，进展为威胁视力的DR^[2]。而血管异常又可导致内层视网膜的血液供应和视网膜神经细胞代谢失衡，引起神经元凋亡和神经胶质细胞功能障碍。

视网膜作为具有高度组织特异性的神经血管组织，其在高糖中神经病变渐受重视。新近证据显示视网膜神经病变可能先于血管损害出现，并参与DR的发生发展，以神经元凋亡和胶质细胞反应性增生为早期主要组织学特征。神经与血管耦合形成精密网络——NVU，对维持血-视网膜屏障完整、动态调节视网膜血流具有关键意义。NVU由视网膜血管细胞、神经元、胶质细胞、小胶质细胞构成。大量研究已证实糖尿病早期神经元和胶质细胞均可出现特征性病理改变。高糖通过多途径介导谷氨酸盐兴奋毒性和神经保护因子分泌失衡，触发视网膜神经血管损伤。谷氨酸盐是视网膜的主要兴奋性神经递质^[3]，已证实在糖尿病和增殖期糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy, PDR）患者玻璃体内明显升高^[4,5]。细胞外和突触谷氨酸盐蓄积引起突触后神经元细胞内钙超载诱导细胞死亡，同时N-甲基-D-天冬氨酸受体的过度活化介导VEGF产生和血-视网膜屏障破坏^[6]。氧化应激还可通过L-谷氨酸/L-门冬氨酸受体进一步加重该损伤。此外，视网膜缺血可导致Ca²⁺内流，协同谷氨酸盐释放，进一步增加细胞外谷氨酸盐的累积^[6,7,8]，不但加重神经和微血管的损伤还导致谷胱甘肽耗竭，加重氧化应激损伤，形成恶性循环。神经病变产生多种代谢产物、诱导神经元死亡、胶质异常应答，神经血管耦联受损、血管舒缩功能及血管通透性异常，触发加重血管损害；而血管异常进一步影响神经细胞生长、代谢、功能及神经递质传递，加重神经损害。NVU逐渐崩解最终致周细胞丢失、血-视网膜屏障破坏和微血管渗漏，形成典型微血管病变。因此，从NVU角度，寻找DR前哨机制，有望为DR早防早治提供新思路。

目前DR筛查手段包括检眼镜检查、7个标准视野眼底照相、免散瞳眼底镜、荧光素眼底血管造影等，但都存在精准性差、操作复杂、有创操作等不同的局限性^[1]。并且目前建立在DR微血管病变基础上的检查手段，早期检出率低。越来越多的证据显示在视网膜血管结构改变之前，糖尿病患者可能已经发生了视网膜神经病变及神经上皮层功能异常，且视网膜神经结构与功能异常可能预测DR发生发展。因此，早期评估神经损害对DR早期诊断至关重要。

光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）是一种以纳米级别分辨率直接测量视网膜形态的工具，可切面显示视网膜神经纤维层和黄斑部视网膜厚度变化，能发现检眼镜和眼底照相不易检测的轻微黄斑水肿与神经结构异常，有快捷、精密、重复性好且无需散瞳的优势。应用OCT评估视网膜厚度，多项横断面研究显示在无DR或合并轻度非增殖期DR（non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR）的1型糖尿病和2型糖尿病患者中已出现视网膜变薄，尤其是视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）和神经节细胞-内丛状层（ganglion cell-inner plexiform complex, GCL-IPL）变薄^[9]。Gundogan等^[10]测量90例无临床DR的1型糖尿病患者视网膜各层厚度，发现与健康人相比，RNFL和神经节细胞复合体显著变薄，且此变化与糖化血红蛋白成负相关。Carpineto等^[11]也在对150例无DR或轻度NPDR的2型糖尿病患者视网膜厚度检测时发现GCL-IPL和RNFL厚度减少。在长达4年的随访中，Sohn等^[12]进一步指出NFL和GCL-IPL以0.25 μm/年和0.29 μm/年的速度进行性变薄，明显快于健康人群。以此推测，随时间迁移糖尿病神经病变引起的神经损伤程度不亚于严重青光眼，且该视网膜损伤范围更广泛。然而，也有研究提示早期糖尿病患者视网膜层厚度增加，其原因可能是视网膜血管通透性增加致视网膜神经上皮层发生轻度增厚或水肿，抵消了因神经组织丢失而导致的视网膜变薄^[13]。以上研究提示，糖尿病早期，视网膜神经结构已经发生改变，并随糖尿病病程延长逐渐加重，且此变化先于临床可见的血管损害发生。

多焦视网膜电图（multifocal electroretinogram, mfERG）作为评价视网膜功能的依据之一，能客观反应视网膜细胞的电生理活动。其中，Kernel反应的振幅和峰时是观察DR的独立指标，对DR早期诊断具有重要价值。研究证实在无临床可见血管病变时，已出现潜伏期延长、振荡电位峰时延迟、振幅降低及P1波反应密度下降。潜伏期延长还可预测DR，振荡电位的变化也显示与DR严重程度有关。Han等^[14]和Harrison等^[15]研究发现与mfERG正常患者相比，潜伏期延长患者DR进展相对风险高约21倍，基于mfERG的预测模型具有良好的灵敏度和特异性，是DR进展的预测因子。在对34例无黄斑水肿的DR患者随访中，Fortune等^[16]还发现mfERG潜伏期和振幅改变可预测中央和颞部黄斑水肿的发展。Bresnick等^[17]对85例糖尿病患者进行2年的随访，发现振荡电位振幅降低比FFA非灌注区预测发展为严重增殖性DR准确性更高。此外，研究已证实色觉损害与DR严重程度和黄斑水肿密切相关^[18,19]。早期筛查视网膜神经损害有望预测DR发生发展。最近，欧洲糖尿病视网膜病变早期治疗联盟（European Consortium for the Early Treatment of Diabetic Retinopathy, EUROCONDOR）公布了449例无明显DR或合并早期DR的2型糖尿病患者的基线数据。结果显示在无明显眼底异常的患者中近60%已出现mfERG异常，但已合并早期微血管损害患者中有34%未发现mfERG异常^[20]。以上研究结果提示DR神经病变与血管损害可能独立存在。因此同时筛查神经与血管损害，对DR的诊治具有重要意义。

光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography, OCTA）技术是一种快速、无创、三维成像技术，可提供乳头周围高分辨率图像，包括不同视网膜层的定量信息和组织血管准确定位。新近研究应用OCTA已证实非DR的糖尿病患者已出视盘周围放射状毛细血管形态和血流密度改变、黄斑区平均血流密度减少、中心凹无血管区面积增大，且与NFL变薄有关^[21]。提示无DR糖尿病患者早期神经元和微血管损伤共存。OCTA在同时评估糖尿病患者神经与血管病变方面更具优势，在DR预测与早期诊断方面具有广阔前景。

国内外多部指南^[1,22,23]指出，在良好地控制血糖、血压和血脂的基础上，根据DR严重程度及是否合并糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME），可进行激光光凝术、糖皮质激素、抗VEGF药物和玻璃体切割术治疗。激光光凝术是高危PDR患者及某些严重NPDR患者的主要治疗手段。玻璃体腔内注射抗VEGF药物适用于威胁视力的糖尿病性黄斑水肿。糖皮质激素局部应用也可用于威胁视力的DR和DME。玻璃体切割术主要用于PDR患者。然而现有治疗手段集中于严重NPDR、PDR或临床有意义的DME，但对轻中度的NPDR患者在控制代谢异常和干预危险因素的基础上，可进行改善微循环等内科辅助治疗，但循证医学证据尚不多。

随着近年研究积累从神经保护机制探索DR治疗药物可能开辟DR早期治疗新视角。既往在动物实验中已证实某些神经营养因子如色素上皮衍生因子、脑源性神经营养因子、成纤维细胞生长因子21、胰高糖素样肽-1（GLP-1）、神经生长因子和生长抑素（somatostatin）、肾素-血管紧张素系统抑制剂缬沙坦、替米沙坦、抗氧化剂黄酮和美金刚均可发挥神经保护作用。此外，色素上皮衍生因子已被证实在PDR患者房水和玻璃体中水平显著下降，且动物研究也表明其可恢复视网膜功能和降低VEGF水平。GLP-1类似物和二肽激肽酶Ⅳ抑制剂滴眼治疗可减少神经元凋亡和胶质细胞增生、抑制VEGF的过度表达，抑制微血管渗漏。美金刚治疗也同样显示出改善神经元功能、降低VEGF水平、改善血-视网膜屏障完整性^[9]。近期EUROCONDOR研究^[24]评估两种神经生长因子——生长抑素和溴莫尼定对DR神经病变的临床疗效，对449例无DR或轻度DR的2型糖尿病患者进行2年随访，结果显示生长抑素和溴莫尼定可以延缓已合并视网膜神经损伤患者的病变进展，为神经保护药物的临床应用提供了有力循证学证据。

综上所述，糖尿病发生发展过程中可出现NVU损伤，神经-血管应答失衡。近年来，DR机制研究、检测手段和治疗策略的更新为DR早期防治提供了更广阔的临床前景。整合神经、血管检测，评估病理表型，期待实现DR的全程、个体化以及更优化的管理。