持续葡萄糖监测在临床中应用越来越普及，近年来葡萄糖目标范围内时间（TIR）越来越受到关注，其可更全面反映患者的血糖控制水平，是糖化血红蛋白的重要补充，并与糖尿病视网膜病变和微量白蛋白尿之间存在显著相关性，为规范临床上TIR的应用，糖尿病先进技术与治疗大会就TIR的临床应用形成了国际共识，对TIR测定方法、技术要求、不同患者目标设定作出了具体推荐，TIR将成为血糖控制及糖尿病综合管理的重要指标之一。
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血糖监测是糖尿病综合管理的重要组成部分，血糖监测技术更新日新月异，其中持续葡萄糖监测在临床中应用越来越普及。其可反映血糖平均水平、血糖波动及高低血糖持续时间等多个参数，能全面分析患者全体血糖变化情况。在这些参数中，近年来葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）越来越受到关注。早在2017年，糖尿病先进技术及治疗（advanced technology and treatment of diabetes，ATTD）大会在《持续葡萄糖监测临床应用国际专家共识》中就推荐TIR用于临床试验作为血糖控制的关键指标之一[1]。TIR虽然是持续葡萄糖监测（CGM）的重要指标之一，但目前尚无统一标准，为规范临床上TIR的应用，2019年2月，ATTD大会就TIR的临床应用召开专家研讨会，对TIR测定方法、技术要求、不同患者目标设定展开研讨，并形成共识文件《TIR（葡萄糖目标范围内时间）国际共识》（以下简称《共识》），已于2019年6月8日在线发表于Diabetes Care上[2]。
葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）可分为狭义及广义的TIR。通常所说的TIR为狭义的TIR，指的是24 h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L，或为3.9~7.8 mmol/L）的时间（通常用min表示）或其所占的百分比。而广义的TIR可以指葡萄糖处于不同范围内（低值、高值）的时间，临床中亦应对广义的TIR进行定量分析。在2017年《CGM临床应用国际专家共识》中推荐的14个CGM核心参数中[1]，除了葡萄糖目标范围内（3.9~10.0 mmol/L）时间外，还推荐分别计算葡萄糖>10.0 mmol/L、>13.9 mmol/L的时间及葡萄糖<3.9 mmol/L、<3.0 mmol/L的时间。在2019《共识》中[2]，根据血糖对高血糖及低血糖进行了分度，并推荐分别定量分析葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR），包括1级TAR：血糖10.1~13.9 mmol/L，2级TAR：血糖>13.9 mmol/L，及葡萄糖低于目标范围时间（time below range，TBR），包括1级TBR：血糖3.0~3.8 mmol/L，2级TBR：血糖<3.0 mmol/L。
一项系统性综述分析了18项研究，结果显示，%TIR和HbA1c之间存在线性关系：%TIR=-12.762 × HbA1c+155.4（CI=-2.7%，SEM斜率=1.7，SEM截距=13.3）[3]。根据TIR可粗略估计HbA1c水平，例如70%、50% TIR分别相当于HbA1c 7.0%、8.0%。TIR增加10%约可使HbA1c下降0.5%。不同的TIR相对应的HbA1c水平如表1所示。
TIR与HbA1c的对应关系
TIR与HbA1c的对应关系
| TIR（3.9~10.0 mmol/L） | HbA1c（%） | HbA1c预测值的95%置信区间（%） |
|---|---|---|
| 20% | 9.4 | 8.0，0.7 |
| 30% | 8.9 | 7.6，10.2 |
| 40% | 8.4 | 7.1，9.7 |
| 50% | 7.9 | 6.6，9.2 |
| 60% | 7.4 | 6.1，8.8 |
| 70% | 7.0 | 5.6，8.3 |
| 80% | 6.5 | 5.2，7.8 |
| 90% | 6.0 | 4.7，7.3 |
注：TIR：目标范围内时间；HbA1c：糖化血红蛋白
研究发现，TIR与糖尿病微血管并发症风险显著相关。上海交通大学附属第六人民医院对3 262例住院2型糖尿病患者CGM中的TIR和视网膜病变（DR）数据进行了分析，首次发现TIR与DR严重程度呈显著负相关，DR更严重的患者的TIR更低、血糖波动参数更高。随着TIR四分位数的上升，各严重程度DR的患病率均显著下降。多分类Logistic回归分析显示，在校正了年龄、性别、体质指数、糖尿病病程、血压、血脂及HbA1c水平后，TIR与不同严重程度的DR仍显著相关。与最低四分位数相比，TIR位于最高四分位的患者发生任意严重程度DR的风险降低了47%，轻度非增殖性DR风险降低44%，中度非增殖性DR风险降低62%，威胁视力的DR风险降低47%。TIR与DR的相关性在进一步校正血糖波动参数后有所下降，但TIR与发生任意严重程度DR的相关性仍具有统计学意义[4]。随后Beck等[5]利用糖尿病控制和并发症试验（DCCT）研究中1 440例患者自我血糖监测的7点血糖检测值（每3个月1次）来计算TIR，并分析其与微血管并发症之间的关系，结果发现TIR与微血管并发症风险显著相关，TIR越小，视网膜病变发生率、微量白蛋白尿越高，TIR每降低10个百分点，DR发生或进展的风险增加64%，微量蛋白尿发生或进展的风险增加40%，提示TIR可作为临床试验中的有效终点指标。除糖尿病微血管并发症外，也有研究证实TIR与糖尿病患者大血管病变相关，例如同样也是上海交通大学附属第六人民医院分析了2 215例2型糖尿病患者CGM中的TIR与颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness，CIMT）的关系，结果发现与CIMT正常者相比，CIMT异常者的TIR明显下降。随着TIR的增加，CIMT异常的患病率逐渐降低。校正传统心血管病风险因素后，TIR每增加10%，CIMT异常的风险可降低6.4%[6]，提示TIR与糖尿病大血管并发症密切相关。
有效且安全的血糖控制目标是减少TBR，从而增加TIR。需注意的是，血糖控制目标应根据患者情况而个体化，例如对于1型或2型糖尿病患者群，其血糖目标范围是3.9~10.0 mmol/L，而妊娠期则为3.5~7.8 mmol/L。相对于1型糖尿病，2型糖尿病血糖变异、低血糖更少，可有更多的葡萄糖目标范围内时间。在《共识》中，对1型糖尿病（T1DM）/2型糖尿病（T2DM）、老年或高风险T1DM/T2DM、T1DM合并妊娠、T2DM合并妊娠/妊娠糖尿病等四类人群中分别设定了相应TIR目标值。
1型、2型糖尿病患者的TIR控制目标
1型、2型糖尿病患者的TIR控制目标
| TIR | TBR | TAR | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 读数占比（%）；每日时间（h） | 目标范围（mmol/L） | 读数占比（%）；每日时间（h） | 低于目标范围（mmol/L） | 读数占比（%）；每日时间（h） | 高于目标范围（mmol/L） |
| >70%; | 3.9~10.0 mmol/L | <4%; | <3.9 mmol/L | <25%; | >10.0 mmol/L |
| >16 h, 48 min | <1 h | <6 h | |||
| <1%; | <3.0 mmol/L | <5%; | >13.9 mmol/L | ||
| <15 min | <1 h, 12 min | ||||
注：TIR：目标范围内时间；TBR：葡萄糖低于目标范围时间；TAR：葡萄糖高于目标范围时间
目标范围设定为3.9~10.0 mmol/L；对于1级及2级高血糖、低血糖均作出相应推荐。TIR每增加5%，对T1DM或T2DM患者都会带来显著的临床益处，对于年龄<25岁的患者，HbA1c目标值为7.5%，则相应TIR的目标大约为60%。
老年或高风险1型、2型糖尿病患者的TIR控制目标
老年或高风险1型、2型糖尿病患者的TIR控制目标
| TIR | TBR | TAR | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 读数占比（%）；每日时间（h） | 目标范围（mmol/L） | 读数占比（%）；每日时间（h） | 低于目标范围（mmol/L） | 读数占比（%）；每日时间（h） | 高于目标范围（mmol/L） |
| >50%; | 3.9~10.0 mmol/L | <1%; | <3.9 mmol/L | <10%; | >13.9 mmol/L |
| >12 h | <15 min | <2 h,24 min | |||
注：TIR：目标范围内时间；TBR：葡萄糖低于目标范围时间；TAR：葡萄糖高于目标范围时间
考虑到这一部分人群的低血糖风险，《共识》将TIR目标从>70%降至>50%，并将TBR降至<1%（且仅为<3.9 mmol/L），目的是为了更强调减少低血糖，同时预防严重高血糖。
1型糖尿病合并妊娠TIR控制目标
1型糖尿病合并妊娠TIR控制目标
| TIR | TBR | TAR | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 读数占比（%）；每日时间（h） | 目标范围（mmol/L） | 读数占比（%）；每日时间（h） | 低于目标范围（mmol/L） | 读数占比（%）；每日时间（h） | 高于目标范围（mmol/L） |
| >70%; | 3.5~7.8 mmol/L | <4%; | <3.5 | <25% | >7.8 |
| >16 h,48 min | <1 h | <6 h | |||
| <1%; | <3.0 | ||||
| <15 min | |||||
注：TIR：目标范围内时间；TBR：葡萄糖低于目标范围时间；TAR：葡萄糖高于目标范围时间
在妊娠期间，在安全的情况下，目标范围更加严格（3.5~7.8 mmol/L），TIR要求更严格（>70%），同时减少TAR和血糖变异。TIR每增加5%，对T1DM合并妊娠患者都会带来显著的临床益处，对于妊娠2型糖尿病患者，目前TIR目标值证据有限，需更多的研究。
标准化葡萄糖报告对于优化糖尿病的临床决策至关重要，报告应该容易让临床医师及糖尿病患者读懂，是作为临床决策的一个组成部分。共识推荐使用标准化动态葡萄糖图谱，报告包括了持续葡萄糖监测的所有核心指标以及14 d的葡萄糖概况，以一个标准日（24 h）的形式将多天的血糖数据叠加在相应时间点呈现，由五个平滑曲线来表示血糖监测系统的数据。共识对AGP图谱进行更新，将原来的第10和第90百分位数改为采用第5和第95百分位数曲线解释葡萄糖值范围的下限和上限。
TIR是最新指南推荐的血糖监测的重要指标之一，可更加全面反映患者的血糖控制水平，是HbA1c重要补充，并与HbA1c具有线性关系，目前已有临床证据证实其与糖尿病视网膜病变和微量白蛋白尿之间存在显著相关性。共识推荐临床工作中应根据不同类型糖尿病患者群的特点个体化制定TIR目标，并推荐使用易懂的标准化AGP作为临床决策工具，根据动态血糖监测结果调整治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．1级TAR的血糖范围是（ ）
A.血糖10.1~13.9 mmol/L B.血糖>13.9 mmol/L
2．HbA1c与TIR基本呈线性关系，若想达到HbA1c<7%的目标，TIR应该在（ ）以上
A.50% B.70% C.80%
3．TIR增加10%约可使HbA1c下降（ ）
A.0.5% B.1% C.5%
4．目前已有证据证实TIR与糖尿病慢性并发症相关，除以下哪项外（ ）
A.糖尿病视网膜病变 B.糖尿病肾病 C.糖尿病周围神经病变
5．共识推荐，TIR每增加（ ）即可对T1DM或T2DM患者都会带来显著的临床益处
A.5% B.10% C.15%
2019年第10期继续教育讲座栏目选择题答案
1. C 2. B 3. C 4. A 5. A
2019年第11期继续教育讲座栏目选择题答案
1. B 2. B 3. C 4. A 5. B
