糖尿病心血管并发症患病率高，严重影响患者预后。随着降糖药物心血管结局试验结果的陆续问世，降糖药物的心血管安全性愈来愈引起基础和临床领域相关学者的高度关注。本文扼要回顾传统降糖药物和新型降糖药物的心血管获益情况，并对有关药物的心血管结局试验与真实世界研究结果予以评价。
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心血管疾病是迄今糖尿病管理中无法回避的严峻挑战。以2型糖尿病（T2DM）为例，全球范围内，32.2%的患者并发心血管疾病[1]。我国门诊T2DM患者中72%合并心血管危险因素，14.6%合并心血管并发症[2]。因此，降糖药物作为糖尿病治疗与控制的重要手段，其对心血管系统的影响，尤其是能否使患者获益愈来愈成为医患双方关注的焦点。
1922年，Banting等成功分离出胰岛素，同年，多伦多综合医院开始使用牛胰腺提取物治疗糖尿病。胰岛素的发现与应用以及随后相继问世的各种降糖药物，大大延长了糖尿病患者的生存时间，同时使糖尿病转变为位于前列的慢性非传染性疾病，心血管并发症对患者预后的影响也因此凸显，最终成为改善糖尿病患者临床预后亟待解决的首要问题。
2008年Steno-2研究结果发表。研究纳入T2DM患者随访13.3年后发现，相比常规治疗组，多因素干预治疗组（严格控制血糖并应用肾素-血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林及降脂药物治疗，采取饮食、运动、降糖、降压、调脂等综合干预治疗）心血管事件发生风险显著下降59%；全因死亡发生风险显著减少46%[3]。同年，基于罗格列酮事件影响，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）要求之后所有降糖药物上市必须评估心血管安全性。此后，SAVOR、EXAMINE、TECOS等研究结果相继发布，各大指南均推荐对患者进行多重心血管危险因素管理。
2015年EMPA-REG OUTCOME研究结果公布，确诊心血管疾病的T2DM患者在常规治疗基础上加用钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净，相比安慰剂组，可使全因死亡风险显著降低32%，心血管死亡风险显著降低38%[4]。恩格列净是第一个通过心血管结局研究（cardiovascular outcome trial，CVOT）证实具有心血管保护作用的新型降糖药物，之后LEADER、CANVAS、Harmony Outcomes等研究不断涌现，对降糖药物的期待由"心血管安全"逐渐转变为"心血管获益"。随着REWIND等研究结果的公布，2019年美国糖尿病学会指南第四次更新推荐伴动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或多种危险因素的患者使用已被证明可减少心血管事件发生风险的SGLT2抑制剂或胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂[5]。2019年ESC/EASD指南更进一步指出，无论是否起始二甲双胍治疗，伴有ASCVD、心血管危险因素分层高危或极高危的患者需要加用GLP-1受体激动剂或者SGLT2抑制剂[6]。至此，糖尿病的管理进入了新阶段，强调以患者为中心，注重患者长期预后结局如心血管事件发生风险和死亡风险等。
循证证据的不断积累推动糖尿病指南的变迁，促使治疗理念不断发展，从"强化降糖"到"个体化血糖控制"再到"多重因素管理"，目前以"患者为中心并强调心血管结局"成为糖尿病管理的主旋律，未来的降糖路径也必然会更加关注心血管和死亡结局。
不同于新型降糖药物，传统降糖药物少有进行大型心血管结局试验验证其心血管安全性。UKPDS的嵌套研究纳入753例既往无心血管疾病的新诊断T2DM患者，中位随访10.7年后，相比其他传统药物治疗，二甲双胍降低心肌梗死39%，致死性冠心病50%[7]，在随后为期10年的延长研究中，二甲双胍依然可降低心肌梗死发生且延长生存时间。胰岛素促泌剂有增加低血糖的风险，其心血管安全性亦一直备受争议。CAROLINA纳入6 033例T2DM患者，中位数随访时间6.2年后发现格列美脲与利格列汀在减少心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中这三项复合终点主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）方面无差异[8]。NAVIGATOR研究也未发现那格列奈可影响MACE发生风险。ACE研究历时5年表明，α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖治疗可以减少糖调节受损患者的新发糖尿病发生风险，但不能降低主要心血管不良事件发生率。吡格列酮在PROactive研究中证实了其不增加主要不良心血管事件发生风险，但增加了心力衰竭发生风险，虽然其不影响死亡风险。另一项提前中止的心血管结局试验TOSCA.IT比较了吡格列酮和磺脲类药物，两组心血管事件发生风险类似[9]。
胰岛素作为传统的注射药物，强效降糖同时并不影响心血管结局。ORIGIN研究发表于2012年，研究对象为空腹血糖受损、糖耐量受损或新发糖尿病患者。结果显示，与常规治疗相比，应用甘精胰岛素控制血糖对主要心血管事件发生率无影响[10]。另一项DEVOTE研究比较德谷胰岛素和甘精胰岛素U100，两者MACE发生风险一致，但德谷胰岛素低血糖发生风险更低[11]。
如上所述，传统降糖药物不论是口服还是注射制剂，总体心血管安全性良好，但没有明显的心血管获益。
应2008年FDA要求，大量新型降糖药物的大型心血管结局试验CVOT应运而生。此类研究多在标准降糖治疗基础上试图证明试验药物在MACE发生风险方面与安慰剂无异。
二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂目前已经发表多项CVOT研究，包括沙格列汀的SAVOR-TIMI 53、阿格列汀的EXAMINE、西格列汀的TECOS、利格列汀的CARMELINA和CAROLINA研究。与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用DPP-4抑制剂对主要心血管终点事件无影响。其中沙格列汀可增加心力衰竭住院发生风险，不推荐用于伴心力衰竭的糖尿病患者；阿格列汀虽有增加此类风险趋势，但无统计学意义；维格列汀不影响心力衰竭和左心室射血分数，但增加左心室容量。目前奥格列汀的研究尚在进行中，结果有待公布。
GLP-1受体激动剂按分子结构不同，可分为exendin-4或人GLP-1类似物两类。其中exendin-4来源的艾塞那肽周制剂、利司那肽和人GLP-1类似物来源的索玛鲁肽口服和注射制剂非劣于安慰剂，不增加MACE发生风险。人GLP-1类似物来源的利拉鲁肽、阿必鲁肽和度拉糖肽可减少MACE发生风险。度拉糖肽的REWIND研究是其中唯一的优效设计研究，纳入仅31.5%的受试者有心血管疾病，中位随访5.4年后，证明度拉糖肽1.5 mg对比安慰剂显著减少MACE，为GLP-1受体激动剂提供了糖尿病患者群心血管保护的一级预防证据。艾塞那肽皮下微型泵ITCA650的FREEDOM研究结果尚未公布。
目前在全球已经上市并完成心血管结局试验的SGLT2抑制剂有恩格列净、达格列净和卡格列净。恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究和卡格列净的CANVAS研究证明SGLT2抑制剂可显著减少MACE发生风险，并分别减少心力衰竭住院发生风险35%和32%[4,12]。DECLARE-TIMI 58研究中达格列净治疗组主要复合终点事件发生率未出现统计学显著性降低，但心血管死亡或因心力衰竭住院事件发生率显著降低，这一获益主要由心力衰竭住院减少驱动[13]。纵观目前所有的新型降糖药物，仅SGLT2抑制剂被证明有心力衰竭获益，推荐伴心力衰竭的糖尿病患者使用SGLT2抑制剂。艾托格列净的心血管结局试验正在进行中。
GLP-1受体激动剂的心血管保护作用的机制尚未完全阐明。目前考虑可能是通过直接或间接机制发挥作用：（1）直接机制：包括抗炎、增加心肌葡萄糖摄取、改善缺血性损伤和左心室功能；改善血管内皮功能、增加血管舒张、抑制平滑肌增生及血小板聚集等。（2）间接作用：通过降低血糖、调节血脂、减轻体重和改善胰岛素抵抗等来改善心血管危险因素。
SGLT2抑制剂的心血管获益机制目前有多个假说试图予以解释。（1）糖、盐、水假说：SGLT2抑制剂通过尿糖排泄增加，导致能量丢失、体重减轻、体脂含量降低、心外膜脂肪减少，减轻炎症反应及心肌纤维化，增强心肌收缩力；糖化血红蛋白下降、尿酸排泄增加，可改善动脉僵硬度、缓解动脉粥样硬化。血流动力学相关机制包括红细胞压积升高、增加组织供氧量、尿钠排泄增加、渗透性利尿，导致血压下降、血容量降低等。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统等内分泌调节，均可能参与心血管保护。（2）超级燃料假说：T2DM患者使用SGLT2抑制剂时，尿糖排泄增多，使血糖和胰岛素/胰高糖素比值下降，动员内源性葡萄糖生成，促进外周组织脂肪氧化分解及酮体生成。心脏供能物质转变为相对更高效的β-羟丁酸，降低心肌葡萄糖吸收，提高心肌血流量，可减少氧化应激，促进线粒体生物合成，稳定细胞膜电位，减少心律失常发生。（3）Na+、Ca2+调节假说：心肌细胞胞质内Na+浓度升高、Na+/H+交换器活性上调与心力衰竭发生相关，使用SGLT2抑制剂可降低心肌细胞胞质内Na+和Ca2+浓度，并通过抑制Na+/H+交换器升高线粒体内Ca2+的浓度，增加三磷酸腺苷释放，改善心功能。
2016年12月美国国会公布《21世纪治愈法案》提出采用真实世界证据用于药品的审批。当月，FDA在《新英格兰医学》上发表了《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》呼应法案，指出真实世界证据与传统临床试验等其他科学证据的区别不在于研究方法和试验设计，而在于获取数据的环境。2017年8月美国FDA发布《使用真实世界证据支持医疗器械注册审批指南》提出可以利用真实世界证据支持医疗器械的监管决策。2018年7月美国FDA发布《在临床试验中使用电子健康记录指南》。从过去的传统医学时代，到现在的循证医学时代，未来将进入循证医学与真实世界证据时代。
随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）与真实世界研究的核心区别在于结局测量指标的不同。RCT的结局测量多以一个或一些特定病症或体征为评价目标，通常要求研究对象患单一疾病，采用单一干预措施或标准治疗，但实际临床事件往往较为复杂，研究对象通常罹患多种疾病，同时接受多种治疗，致使RCT的代表性与外部真实性存在一定差距。真实世界研究更关注远期效益和风险，结局可以包括更宽泛的指标，包括患者长期管理疗效、依从性和满意度，以及评估卫生经济学价值等。
由于存在以上不同，真实世界研究的结论可能与随机对照研究不完全一致，这一点也体现在降糖药物的心血管结局方面。2016年发表的一项中国台湾真实世界研究发现，DPP-4抑制剂治疗的患者发生心血管疾病风险显著低于未使用DPP-4抑制剂的患者[14]。2005至2009年间的美国医疗保险索赔数据库回顾性分析发现，艾塞那肽每日两次注射治疗的患者心血管疾病事件发生风险低于对照组，心血管疾病和全因住院的发生风险均更低[15]。另一项美国大型门诊数据回顾性分析发现，相比胰岛素组，3.5年后艾塞那肽组（每日两次）和艾塞那肽（每日两次）联合胰岛素组发生心力衰竭、心肌梗死和卒中的风险分别降低了61%/56%、50%/38%和52%/63%[16]。
2008年FDA指南要求新上市的降糖药物必须进行心血管事件风险评估，要求包括：在提交新药审批或生物制品许可申请前，对所有已经结束的2期和3期试验进行Meta分析以显示MACE HR的95%CI上限<1.8。目前已完成了分别来自DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的13种不同降糖药物的心血管结局试验。为尽量减少血糖控制差异对结局的影响，所有CVOT都尽可能促进不同治疗组间的"血糖平衡"；大多数患者从基线时就接受良好的心血管危险因素管理，降压药、降脂药和抗血小板药物患者使用比例均较高。尽管存在其他的获益或不足，目前已完成的CVOT均未发现试验药物会增加MACE的发生风险。
CVOT研究明确了降糖药物的心血管安全性，同时也增加了研发费用并可能延迟新药上市。笔者认为，CVOT研究本身尚存在一定局限性，有待进一步优化。
1．研究受试者缺乏普适性，需纳入低风险或更广泛人群。目前研究多纳入有心血管/死亡高危因素的患者，不能推广至整体人群。纳入高风险人群也可能妨碍试验发现药物的心血管获益。建议扩大受试者群体至低风险人群以评估药物的心血管安全性。此外，多数CVOT研究未纳入慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）患者，但CKD与T2DM患者死亡率密切相关，因此，在未来的研究中，可考虑纳入多样化人群如CKD患者，综合评估各种风险因素对死亡率的影响。
2．随访时间短，难以评估潜在获益及危害，建议延长随访时间。即使数量有限的长期随访研究也可为指南更新和临床用药提供丰富可靠的证据，从病程不同阶段的用药到药物经济学等。目前除REWIND研究中位随访时间5.4年外，其他CVOT随访时间均<5年。而药物的获益或不良反应多需要长期随访才可显现。若要完成长期随访研究，需提高患者依从性，统计设计也需同步优化并设立不同时间点的研究终点。
3．安慰剂对照，难以考虑背景药物影响，可考虑活性对照。几乎所有CVOT都是试验药物对照安慰剂。可能带来的问题有：（1）即使尽量促进组间的"血糖平衡"，安慰剂组与试验组的血糖控制差异也可能对组间心血管结局差异有贡献；（2）安慰剂组为控制血糖更多应用其他降糖药物可能会对心血管结局有影响；（3）目前已经证实的某些降糖药物有心血管获益，未来继续使用安慰剂作对照存在伦理挑战。若采用活性对照药物，非劣效边界需进行标准的量化，如以3-MACE为研究终点，对比SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂时，非劣效边界需设定为1.1。边界从1.3变为1.1时，需观察的事件数则从611增至1 800，需要的样本量增加3倍。试验需纳入更多受试者人数，随访时间更长时间，经济成本高昂。
4．尚有其他可优化方向，例如：创新研究设计、提高效率和成本分摊、标准化安全性终点定义、建立生物储存库、提高患者和倡导组织的参与等。
综上所述，心血管疾病给糖尿病管理带来沉重负担，未来降糖路径将更加关注心血管和死亡等长期结局。来自临床试验证据表明，传统降糖药物虽无明显心血管获益，但总体心血管安全性良好，越来越多的新型降糖药物展现出显著心血管获益。随机对照研究与真实世界研究的不同也体现在降糖药物的心血管结局方面，提供了不同的思考。心血管结局试验明确了降糖药物的心血管安全性，但也需要进行进一步优化。相信未来，降糖药物的心血管安全性依然会是糖尿病管理中的重中之重。
作者声明不存在利益冲突
