NDM是一种少见的单基因糖尿病，通常指出生后6‌个月内发生的糖尿病，发病率约为1/16万~1/0.9万^［6］。根据疾病转归不同可分为暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）和永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）。因TNDM和PNDM最早在出生后第1天即可做出诊断（中位数分别为第6天和第27天），因此称为NDM。TNDM约占新生儿糖尿病的50%~60%，绝大多数会在发病后几个月内自然缓解，少数持续存在糖耐量异常，约半数以上的患儿会在儿童期或青春期复发，较少发生糖尿病酮症酸中毒，所需胰岛素起始治疗剂量也较低，胰岛自身抗体阴性。PNDM在发病后无缓解过程，往往需要终身维持治疗。相较于TNDM，PNDM患者的诊断年龄稍大，平均诊断年龄为27~49 d，宫内发育迟缓的发生率相对较低，发病时往往伴有酮症酸中毒表现^［7］。

80%以上的NDM患者存在基因突变，导致NDM的突变基因多参与调节β细胞功能，包括胰腺和胰岛的发育、β细胞团数量以及葡萄糖介导的胰岛素分泌，目前已经发现了22‌种不同的NDM临床亚型，包括染色体6q24区印迹异常及21‌个致病基因^［8］。KCNJ11基因突变是PNDM的常见原因，占38%~60%，主要影响胰岛素分泌，也可引起TNDM。除分布于胰岛β细胞外，KCNJ11基因参与编码的K_ATP在中枢神经系统、心肌及骨骼肌等组织中也有广泛分布。编码基因突变后，不仅表现为血糖异常，同时可伴有其他临床症状和体征。KCNJ11基因突变的NDM患儿中约15%伴有神经系统异常（注意力不集中、多动、自闭症等）^［9］。PNDM患者在高血糖的同时伴有发育迟缓、肌无力、癫痫的临床表现，称为DEND综合征，是PNDM临床表现中最严重的一种类型；部分患者仅表现为发育迟缓和肌无力，而无癫痫表现，称为iDEND（intermediate DEND）综合征。PNDM的临床表型与K_ATP通道的ATP敏感性降低程度以及静息电流的大小有关；随着敏感性的降低，K_ATP通道的静息电流逐渐增加，PNDM的临床表型越严重^［10］。尽管既往有研究者认为，PNDM、iDEND和DEND综合征等临床表型均有与之相对应的较高频率突变位点，如R201H突变表现为PNDM、V59M突变表现为iDEND综合征，但迄今多项研究结果显示，即使KCNJ11基因同一位点发生相同或不同类型氨基酸突变，所导致的糖尿病临床轻重程度也存在较大差异。王彤等^［11］报道，KCNJ11 R50Q突变导致TNDM，而R50P突变则表现为PNDM；KCNJ11 I182M突变表现为iDEND综合征，而I182V、I182T突变分别可导致TNDM和PNDM。此外，同为R201H突变患者，可表现为单纯PNDM，可也出现更加严重的iDEND综合征；V59M突变患者也分别表现为iDEND综合征和单纯PNDM两种不同的临床表型。

在治疗方面，NDM常被误诊为1‌型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM），给予胰岛素治疗。而事实上由于KCNJ11基因突变的糖尿病患者存在K_ATP通道关闭障碍，磺脲类降糖药物可以直接作用于磺脲类受体，关闭K_ATP通道，继而促进胰岛素分泌；因此，KCNJ11基因突变所致的PNDM患者可使用口服磺脲类降糖药物治疗。尽管目前苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪和格列美脲等磺脲类药物在PNDM患者中均实现了成功转换，但绝大多数报道选择使用格列本脲，因为其选择性较低，不但作用于胰岛β细胞的SUR1受体，亦作用于骨骼肌及神经元的SUR2受体，对基因缺陷所导致的其他伴随症状如精神运动发育迟缓、癫痫等也有明显的改善作用。多项大型队列研究结果揭示，近90%的KCNJ11基因突变所致的PNDM患者可成功转换为磺脲类药物治疗，且可在短期内实现良好的血糖控制，不增加低血糖风险^［12］。Babiker等^［13］纳入127‌例来自世界各地的KCNJ11基因突变PNDM患者进行研究，发现88%的PNDM可成功转换，仅少部分突变位点的患者转换不成功，如C166Y、I296L、L164P或T293N等，考虑是由于这些突变位点对磺脲类药物不敏感所致；体外研究结果显示，使用K_ATP通道阻断剂甲糖宁评估突变K_ATP通道对磺脲类药物的敏感性，发现上述转换不成功的突变位点阻断率均小于63%，而阻断率大于73%的位点可转换成功。即使KCNJ11基因同一位点，发生相同或不同类型氨基酸突变，所导致的糖尿病对磺脲类药物的治疗反应均存在较大差异。同为KCNJ11 P333L突变的患者，有患者可转换成功，也有患者对磺脲类药物无反应^［14］。KCNJ11 V59M突变的患者口服格列本脲的剂量可相差百倍，跨度由0.01~1.25 mg·kg^-1·d^-1［11］。转换成功与否还与病程有关，短病程患者较长病程所需转换时间更短、药物剂量更少^［13,15］。由于磺脲类药物治疗T2DM时易发生低血糖和继发性失效，约44%的T2DM患者接受磺脲类药物5‌年后会出现继发性失效而需要联合其他降糖药物；因此它应用于PNDM患者的长期疗效和安全性对治疗方案的选择非常重要。近期，一项大型国际队列研究对服用大剂量磺脲类药物治疗KCNJ11突变所致PNDM患者的长期应用价值进行了揭秘，该研究涉及欧洲五国，共纳入81‌例患者，转为磺脲类药物治疗时的年龄为0.2~34.5‌岁（中位年龄4.8‌岁），在长达10多年的随访期间，93%的受试者转为磺脲类药物治疗后能维持良好的血糖控制；此外，尽管磺脲类药物剂量在治疗PNDM时是T2DM患者的4~10倍，但是由于磺脲类治疗的低血糖风险受基因多态性影响，应用于KCNJ11突变所致PNDM时低血糖发生率低^［16］。综上所述，应尽早对出生6‌个月内血糖异常的患者行基因诊断，可使用磺脲类药物长期治疗KCNJ11基因突变所致的PNDM患者。

MODY是一种早发的以常染色体显性遗传方式在家系内传递的单基因突变糖尿病，其临床表现与T1DM和T2DM存在重叠，易导致误诊。目前的国际通用诊断标准如下：（1）家系内至少2代直系亲属内均有糖尿病患者，且其传递符合常染色体显性遗传规律；（2）家系内至少有1‌个糖尿病患者的诊断年龄在25‌岁或以前；（3）糖尿病确诊后至少在2‌年内不需要使用胰岛素控制血糖。目前已发现14‌种MODY亚型^［17］，不同的亚型会影响治疗方案的选择。KCNJ11基因突变与MODY13有关，由Bonnefond等^［4］于2012‌年报道，该组病例发生KCNJ11 E227K突变，家系中有12‌人携带此突变，临床上10‌例被诊断为糖代谢失常，其中7‌例为T2DM，其余3‌例分别为T1DM、糖耐量异常和空腹血糖受损。Yorifuji等^［18］于2005‌年报道，家族性KCNJ11 C42R突变导致3代中4‌例患糖尿病，传递符合常染色体显性遗传规律，1‌例为TNDM，其余3‌例起病年龄分别为3、22和26‌岁，长期使用磺脲类药物治疗血糖控制可。类似病例还见于1‌个意大利家系，突变位点为KCNJ11 E227L，携带者均在4‌个月到33‌岁之间被诊断为糖代谢异常^［19］。因此，对于有糖尿病家族史且起病年龄早的患者应进行基因筛查以获得更适合的治疗。

KCNJ11 E23K基因多态性与T2DM发病密切有关^［5,20］。E23K基因位点位于KCNJ11基因第1外显子，突变导致残基电荷由负电荷变为正电荷，致使K_ATP通道对ATP的感应能力降低，使其在关闭时需要更高水平的ATP，从而延长了该离子通道的开放时间，降低了胰岛素的释放，进一步增加了T2DM的发生。然而迄今为止，关于KCNJ11基因与T2DM发病相关性尚无完全一致的研究结论。多数国内外大型研究结果提示KCNJ11 E23K基因是T2DM易感基因之一，如纳入21 464‌例来自欧洲、东亚、南亚和北非T2DM患者的Meta分析结果显示，E23K变异与T2DM发病显著相关，该研究分为3‌个基因模型亚组分析：（1）等位基因亚组，结果显示K等位基因与T2DM发病的危险因素；（2）显性遗传亚组，结果显示携带K等位基因者T2DM发病风险更高；（3）隐性遗传亚组，KK纯合子较EE纯合子和EK杂合子与T2DM更相关^［20］。但是仍有部分研究未检测到KCNJ11基因与T2DM的关联性，研究结果的不一致可能与样本数量少、患者年龄不同等因素有关^［21］。此外，Sesti等^［22］发现，T2DM患者中E23K变异与磺脲类药物继发性失效的发生显著相关，K等位基因携带者（E23K杂合子+K23K纯合子）发生磺脲类药物继发性失效的风险明显高于E23E纯合子。在未出现继发性失效的T2DM患者中，携带K等位基因者诊断糖尿病的年龄更早，空腹血糖和糖化血红蛋白水平更高。