肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称。1964年，Elrick等^［1］发现肠促胰素效应，即在相同的血糖变化水平下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌。现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽和胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。葡萄糖依赖性胰岛素释放肽在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中水平正常或升高，对胰岛β细胞的促胰岛素分泌作用弱，其临床应用价值有限^［2］。目前，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1的作用。天然GLP-1半衰期短，仅为1~2 min，被分泌到血液循环中后被二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）快速分解而失去促胰岛素分泌活性。为使GLP-1更好地应用于临床，药物研发人员对其结构进行修饰，在保留其与GLP-1受体结合并发挥生物学效应的同时使其不易被DPP-4快速降解，从而延长半衰期，增加活性GLP-1水平以达到药理浓度。随后研究人员发现来自美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4不但可以激动GLP-1受体，还对DPP-4的降解有抵抗作用。Exendin-4也被开发为降糖药物，这类药物因仍可保持激活GLP-1受体的活性而被统称为GLP-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）。

GLP-1RA有不同的分类方法。（1）根据分子结构特点，GLP-1RA可分为两大类：第一类是基于Exendin-4结构，由人工合成的艾塞那肽和利司那肽。它们的氨基酸序列与人GLP-1同源性较低。第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。（2）根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽及贝那鲁肽；长效制剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、阿必鲁肽、度拉唐肽及索马鲁肽。不同GLP-1受体激动剂的分子结构特点和药代动力学存在差异。

自2008年美国食品药品监督管理局提出相关糖尿病药物上市前需进行心血管安全性评价的指南以来，每一种新的抗糖尿病药物在美国被批准用于临床治疗之前，都必须证明其与安慰剂相比心血管的安全性。在此规定后上市及使用的GLP-1RA类药物都进行了心血管结局试验^{［3, 4, 5, 6, 7, 8, 9］}。我国已上市的GLP-1RA类药物有艾塞那肽（Exenatide）及其周制剂、利拉鲁肽（Liraglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）、利司那肽和贝那鲁肽。上述药物均已进行了针对于靶器官（如心血管及肾脏）保护作用的多项基础研究和临床试验。但不同的GLP-1RA心血管结局试验存在一定的异质性^［10］。学者们关于GLP-1受体激动剂对心血管的保护作用机制也有不同推测。笔者结合目前已完成的GLP-1RA相关基础和临床研究，阐述其心血管保护作用的异同及可能的机制。

1.改善血糖控制：大量的研究表明，高血糖损害内皮并产生胰岛素抵抗，使得血管长期处于炎症和高凝状态，最终导致动脉粥样硬化，增加了心血管事件的发病风险。单纯降低血糖可以在一定程度上改善糖尿病患者的心血管事件。UKPDS长期随访研究显示，长期血糖控制，也会减少糖尿病患者的心血管病变。GLP-1通过以下的作用来降低血糖水平^{［11, 12］}：（1）促进胰岛素生物合成和分泌，GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，还可增加胰岛素合成；（2）抑制胰高糖素分泌，GLP-1可直接作用于胰岛α细胞或间接通过刺激分泌的胰岛素和生长抑素的旁路效应，以葡萄糖浓度依赖性方式抑制胰高血糖素释放；（3）GLP-1不仅可直接上调葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶的水平，增加β细胞数量，GLP-1可通过抑制β细胞凋亡、促进其增生和再生，从而维持β细胞稳态并促进其功能恢复；（4）减少肝糖输出，抑制肝脏葡萄糖生成。GLP-1在胰外组织中可通过延缓胃排空、增加饱腹感和降低食欲，从而减轻体重，改善胰岛素抵抗，促进外周组织葡萄糖摄取。对于T2DM患者而言，调节血糖稳态和改善胰岛β细胞功能^［13］是GLP-1重要的功能。

多项临床试验中，各种GLP-1 RA降低血糖的情况各不相同。一项基于安慰剂对照研究的荟萃分析显示，艾塞那肽降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）达0.82%，利拉鲁肽降HbA_1c达1.18%，利司那肽降低HbA_1c达0.47%^［14］。LEAD系列研究表明，在不同的降糖药联合方案中，利拉鲁肽1.2 mg或1.8 mg每日1次皮下注射26周可显著降低HbA_1c达1.0%~1.4%^{［15, 16, 17, 18］}。

同一GLP-1 RA的不同剂量降糖的力度也不一样。在Aroda等^［19］的研究中，将T2DM患者首先根据不同基线水平HbA_1c分为5个亚组（≤7.5%、>7.5%~8.0%、>8.0%~8.5%、>8.5%~9.0%及>9.0%）。当每周皮下注射1次的0.5 mg索马鲁肽30周后，HbA_1c分别减少0.9%、1.2%、1.5%、1.7%和2.3%（P=0.247）。当皮下注射每周1次的1.0 mg索马鲁肽30周后时，HbA_1c分别减少1.1%、1.4%、1.9%、2.1%及2.7%（P=0.045）。

2.减轻体重：超重与肥胖在糖尿病患者中非常常见。体质指数每升高1 kg/m²，男性和女性心力衰竭的危险因素会相应提高5%和7%^［20］。因此，控制体重可以有效降低心血管事件的发生率。GLP-1通过直接或间接途径作用于胃肠道，抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，使胃排空时间延长，延缓营养物质吸收。同时作用于下丘脑，增加饱腹感，减少摄食，减少脂肪沉积，减轻体重。

一些临床研究中，GLP-1 RA对体重的影响各不相同。一项基于安慰剂对照研究的荟萃分析显示，艾塞那肽、利拉鲁肽及利司那肽治疗后降低体重分别达1.69、2.51及0.90 kg^［14］。LEAD系列研究显示，利拉鲁肽1.2或1.8 mg每日1次皮下注射26周可显著降低体重达0.1~2.6 kg^{［15, 16, 17, 18］}。前述Aroda等^［19］的临床研究显示，使用每周1次0.5 mg或1.0 mg的索马鲁肽30周后，根据不同基线水平的HbA_1c分成5个亚组的患者，每周1次皮下注射0.5 mg的索马鲁肽30周后，体重分别减少了4.4、3.9、3.9、3.3和2.9 kg（P=0.004）；每周1次皮下注射1.0 mg的索马鲁肽30周后，体重分别减少了6.4、5.9、5.2、4.5和4.8 kg（P<0.01）。

在一项对28项随机对照试验累计29 018名参与者（体质指数中位数为36.1 kg/m²）的荟萃分析中，研究者比较了美国食品和药物管理局批准的减肥药物（即奥利司他、卡斯林、纳曲酮安非他酮、芬特明-托吡酯和利拉鲁肽）的疗效的随机临床试验。与安慰剂或其他活性剂相比，肥胖成人服用1年或以上，比较的项目包括血糖（空腹血糖和HbA_1c）、胆固醇概况（低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）、血压和腰围的变化。研究结果显示，与以上其他药物相比，使用利拉鲁肽可以使空腹血糖、HbA_1c和腰围减少较多，但对血压和胆固醇的影响最小^［21］。

3.改善血脂代谢：糖尿病患者发生心血管疾病风险的一个重要原因是潜在的血脂异常。糖尿病患者血脂异常的特点是甘油三酯增高、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低。这与人体代谢异常相关。上述血脂异常与高血糖一起加速血管内皮细胞的损伤，从而在动脉粥样硬化和高血压的发生发展中起到始动作用。胰岛素抵抗的增加导致血液中游离脂肪酸的增加，这是糖尿病性血脂异常出现的主要原因。除了降低体重和降低血糖的作用外，GLP-1还可以通过多种方式调节胆固醇和甘油三酯。在健康人群和T2DM患者中，使用GLP-1 RA进行的急性和长期治疗均可降低禁食和餐后脂质。GLP-1RA信号传导降低了肝脏的极低密度脂蛋白-甘油三酯产生速率，通过调节肝脏脂质代谢的关键酶降低了肝脏甘油三酯含量，并阻碍了肝细胞新生脂肪形成和β-氧化。GLP-1还可以调节胆固醇的反向转运。除了这些对脂质代谢的直接影响外，GLP-1还通过抑制动脉粥样硬化炎症介质的表达，抑制平滑肌细胞增殖并刺激一氧化氮生成来减少动脉粥样硬化事件。

Viswanathan等^［22］分别给予肥胖型T2DM患者艾塞那肽和胰岛素治疗后发现，艾塞那肽组患者血清总胆固醇降低（8.5±3.3）%，甘油三酯降低达（26.0±7.6）%。在一项长达3年的研究中，艾塞那肽治疗可显著降低甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平^［23］。LEAD系列研究的荟萃分析^［24］也显示，利拉鲁肽可显著降低T2DM患者甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平。

4.改善内皮功能：内皮功能紊乱是心血管疾病的起始因素。血压增高时的异常血流剪切力，动脉粥样硬化过程中的氧化低密度脂蛋白，糖尿病进程中的晚期糖基化终末产物都会通过产生大量活性氧自由基，攻击内皮细胞，导致一氧化氮（nitric oxide,NO）含量下降、内皮舒张功能不全、管壁通透性增加、细胞凋亡等，最终诱发内皮功能障碍^［25］。而内皮功能紊乱，最突出的表现是NO的合成减少，同时伴有细胞表面黏附分子的表达上调及炎症因子纤溶酶原激活物抑制剂-1的合成及释放，从而介导内皮依赖的血管舒张调节和抗栓能力的下降，影响心肌血流灌注，诱发急慢性心肌损伤。

对于载脂蛋白E缺乏和低密度脂蛋白受体缺乏2种动脉粥样硬化小鼠，使用西方饮食喂养后，与动脉粥样硬化相关的血管内皮基因表达发生了改变。其表达炎症过程包括白细胞募集、黏附及迁移，胆固醇代谢及斑块出血。上述试验与人类的动脉粥样硬化疾病相似。在一项使用上述2种小鼠的动物试验中，研究者发现，使用利拉鲁肽和索马鲁肽后，在上述2种小鼠的主动脉基因通路中几种与炎症相关的蛋白质表达发生了变化，主动脉斑块面积显著减少。上述作用有些与体重减少和胆固醇的降低无关。在瘦体型的小鼠中，使用索马鲁肽后还减少了急性炎症模型的系统炎症标志物。以上这些发现支持了长效GLP-1RA利拉鲁肽和索马鲁肽在抗炎过程中的作用。这些数据也表明了GLP-1RA通过抗炎机制可以影响动脉粥样硬化的进程^［26］。

在Nomoto等^［27］组织的多中心前瞻性随机平行分组比较研究中，招募了31例接受二甲双胍和（或）磺酰脲治疗的糖尿病门诊患者，平均年龄（60.3±10.3）岁，HbA_1c水平为（8.6±0.8）%，并随机分配接受利拉鲁肽治疗或每天1次甘精胰岛素治疗，持续14周。在治疗之前和之后评估血流介导的扩张、全面的血流动力学参数和血清代谢指标，研究结果显示，不管血糖水平如何改善，早期利拉鲁肽治疗均不影响内皮功能，但可能对非晚期动脉粥样硬化的T2DM的β细胞功能和心脏保护作用产生有利影响。

上述临床研究提示，GLP-1能够不依赖降血糖作用而改善内皮功能。T2DM患者GLP-1类似物的内皮保护作用可能机制为：（1）改善内皮细胞的微环境（降低炎性细胞、因子对内皮的损害）。（2）改善内皮功能和减少细胞凋亡。Hattori等^［28］将内皮细胞与利拉鲁肽培养5 h，发现可以通过AMPK通路提高一氧化氮的生成。艾塞那肽可以阻止氧化应激介导的内皮细胞DNA损伤。进一步发现，GLP-1可以通过提高蛋白激酶A活性，对抗H₂O₂介导的内皮细胞衰老。（3）促进内皮细胞的再生。

5.降低血压：持续的血压升高可增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生风险。基础研究发现，GLP-1可通过减轻血管紧张素Ⅱ诱导的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）磷酸化水平，抑制Na⁺重吸收，降低盐敏感大鼠血压^［29］。临床试验中，LEAD-1研究显示，利拉鲁肽具有独立降低患者收缩压的效应^［17］。目前认为，GLP-1降压作用可能与其自身及其代谢产物通过抗炎、抗氧化机制改善内皮细胞功能和直接舒张血管，增强血管容受性有关。对LEAD系列研究的汇总分析显示，利拉鲁肽治疗2周即可使T2DM患者收缩压降低2.6~3.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并在治疗期间持续维持^［30］。一项共纳入32项试验的Meta分析中T2DM患者在至少12周后进行的随访，试验组之间心率、血压和体重变化的加权平均差异，与安慰剂相比，GLP-1激动剂使心率提高了1.86次/min（95%可信区间为0.85~2.87次/min），而与活性药物对照组相比，则提高了1.90次/min（95%可信区间为1.30~2.50次/min）。与每天2次艾塞那肽注射液相比，利拉鲁肽和艾塞那肽长效释放制剂的这种作用更明显。与安慰剂和活性药物对照药组相比，GLP-1激动剂组使收缩压分别降低了1.17 mmHg（95%可信区间为-2.94~-0.64 mmHg）和2.39 mmHg（95%可信区间为-3.35~-1.42 mmHg）。相对于安慰剂降低-0.54 mmHg（95%可信区间为-1.15~-0.07 mmHg）；相对于活性药物组，治疗组血压减少0.50 mmHg（95%可信区间为-1.24~0.24 mmHg）。上述使用GLP-1 RA组舒张压的降低差异无统计学意义^［31］。

6.心血管保护作用：GLP-1 RA心血管保护作用的机制尚未被完全阐明，目前考虑可能是通过直接或间接机制发挥作用。（1）直接作用：包括抗炎、增加心肌葡萄糖摄取、改善缺血性损伤，改善血管内皮功能、增加血管舒张、抑制平滑肌增生，以及抑制血小板聚集等；（2）间接作用：通过降低血糖、调节血脂、减轻体重和改善胰岛素抵抗等来改善心血管危险因素^{［32, 33］}。

动物研究提示，GLP-1的心肌保护机制主要为抗凋亡，抑制caspase-3的表达^{［34, 35］}，也有体内试验发现GLP-1通过RISK通路，活化cAMP、PI3K、Akt、ERK1/2，降低炎症细胞的激活，增加葡萄糖的摄取、抗细胞凋亡，从而增强心肌功能^［36］。Nikolaidis等^［37］研究发现，持续对8只晚期扩张性心肌病的狗静脉输注重组GLP-1，与生理盐水组相比，可改善左心室和全身血流动力学。作者认为以上改变归因于重组GLP-1增加了心肌胰岛素敏感性和心肌葡萄糖的摄取。重组GLP-1对于失代偿性心力衰竭的患者可能是有益的辅助药物。在一项随机、安慰剂对照研究中，研究者评估了射血分数<40%的纽约心脏功能Ⅱ级或Ⅲ级受试者使用阿比鲁肽12周后心功能情况。受试者每周接受安慰剂（n=30）或阿比鲁肽3.75 mg（n=12）、15.00 mg（n=13）或30.00 mg（n=27）。通过左心室射血分数与心肌葡萄糖使用量与安慰剂相比，阿比鲁肽30 mg并未改善左心室射血分数相对于基线的变化。研究者发现峰值耗氧量有适度增加，这可能是由非心脏作用所介导的^［38］。Iwasa等^［36］研究显示，冠状动脉旁路移植术患者术前12 h给予GLP-1（1.5 pmol·kg^-1·min^-1）并持续48 h。治疗组与对照组比较，可以降低心律失常的发生，并减少血管活性药物的使用^［39］。此外，艾塞那肽可减轻急性心肌梗死后心肌损伤，但是需要使用较高的剂量。

2020年5月，国家药品监督管理局批准了丹麦诺和诺德公司研发生产的人GLP-1类似物利拉鲁肽注射液的心血管适应证的申请。此次获批的适应证如下：适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

从上述介绍的基础研究与临床试验可以看出，GLP-1RA对于心肌的保护机制是多因素的，对于心血管的危险因素也有不同的改善作用。为什么不同心血管研究的结果存在异质性呢？原因可能是多方面的。心血管结局研究通常经历数年时间，而在长时间的临床随访研究中，涉及的众多糖尿病患者所处的疾病状况是不尽相同的。比如糖尿病病程不同的患者年龄不同，同时罹患脑血管病、外周动脉疾病、肾功能减退及使用降糖方案不同等等，所以此类心血管研究中入组的患者存在较多的混杂因素，试验组与对照组仅能配对一些主要的基线指标，所以各大型研究中得到的结论存在差异也就不难理解了。

国际多中心、随机、对照的LEADER^［4］（the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）与SUSTAIN-6^［5］（Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes）已证实了使用利拉鲁肽注射液或索马鲁肽注液可以降低主要不良心血管事件的发生率。而随机、双盲、安慰剂对照的多中心3期临床研究ELIXA^［3］（the Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome）和EXSCEL^［6］（Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes）却没有证实利司那肽注射液与注射用艾塞那肽微球（艾塞那肽周制剂）对心血管的益处。以ELIXA研究与LEADER研究为例进行分析，有以下几个方面值得深思。

1.GLP-1RA作用时间具有差异：GLP-1RA可根据药代动力学特征的差异分为短效（半衰期2~5 h）、长效（半衰期>12 h）两类。短效GLP-1RA的血药浓度在给药期间呈较大幅度的一过性升高，间歇性地激活靶器官或组织上的GLP-1RA。长效GLP-1RA的血药浓度在给药期间缓慢升高，持续性地激活GLP-1受体。短效GLP-1RA在延缓胃排空、降低餐后血糖等方面作用更强，而长效GLP-1RA则在促进胰岛素分泌、降低空腹血糖和HbA_1c等方面更具优势^{［40, 41］}。利司那肽注射液不论剂量大小和是否单次或多次给药，在T2DM患者中，中位tmax均为1.0~3.5 h，其平均终末半衰期约3.0 h，属于短效的GLP-1RA。利司那肽注射液每天需使用1次，药物的浓度不足以在24 h内一直刺激GLP-1受体，所以推测其对心血管改善作用有限。而利拉鲁肽注射液单次皮下注射后的消除半衰期约为13 h，作用持续时间为24 h。其对血糖及血管内皮作用持续时间较长。

2.研究人群具有差异：ELIXA试验组人群平均年龄为60岁，平均罹患糖尿病的时间为9年。而LEADER研究入组人群平均年龄为64岁，罹患糖尿病的时间为13年。从临床经验上不难推测，病程短的糖尿病患者心血管疾病的严重程度相对长病程的患者要轻一些。所以，相比LEADER试验组而言，ELIXA试验组更不易于做出心血管改善作用。此外，ELIXA研究参加试验的人群均在近期出现过急性冠脉综合征，可能近期的心脏事件及随后进行的血管重建（冠状动脉内手术及旁路手术）对患者起到了主要的影响，这些干预措施不同于动脉粥样硬化自然病史。以至于相对于对照组而言，利司那肽注射液不易对试验组人群的心血管疾病产生统计学意义的影响。LEADER入组人群纳入标准为：50岁的糖尿病患者，至少有1个心血管并发症，如冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能受损（3期及以上）、慢性心力衰竭（2级或3级）。如患者年龄是60岁及以上，需要至少1个心血管危险因素，如微量蛋白尿和蛋白尿、高血糖或左心室肥厚等，除外14 d内发生的急性冠脉综合征及脑血管事件。

3.研究中位随访时间具有差异：ELIXA研究中位随访的时间较短，仅有25个月，而LEADER研究中位随访时间为3.8年。可能是使用利司那肽注射液因为中位随访时间较短，尚不足以看到有统计学差异的心血管结局。此外，还有不同GLP-1RA研究对多种心血管危险因素及对心血管保护因素的改善程度的影响都不尽相同。通过以上分析，提出以下的假设：（1）使用半衰期长的GLP-1RA制剂，维持体内较高的GLP-1RA浓度，因为对GLP-1受体激动作用时间更长，更有利于改善血糖、内皮功能等因素，并对心血管产生长期有益的影响；（2）对于仅有动脉粥样硬化自然病史的糖尿病患者，未进行过较强干预（如冠状动脉内手术及旁路手术）的人群使用GLP-1RA可能会更受益；（3）延长研究的随访时间，可能会观察到GLP-1RA对心血管的长期获益。

综上所述，从基础与大多数临床研究中，我们看到了GLP-1 RA可以通过控制血压、改善内皮功能、抗动脉粥样硬化，减轻缺血再灌注损伤和提高心脏功能，在心血管系统中发挥多重保护作用。因此美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会提出如下建议：推荐优先考虑使用已证实心血管获益的抗糖尿病药物治疗已经罹患心血管疾病的糖尿病患者。鉴于不同的GLP-1RA心血管结局试验尚存在一定的异质性，今后仍需要设计更多基础研究及大规模的随机的、多中心的试验来验证GLP-1RA的心血管获益。