先证者，男，23岁，未婚，因“发现蛋白尿2年余”入院，院外一直未治疗。入院前半个月发现血糖升高，无明显口干、多饮、多尿，无多食及消瘦，否认高血压病史。体格检查：身高178.0 cm，体重73.5 kg，体质指数23.2 kg/m²。生长发育正常，体型适中，心肺听诊未闻及异常，腹软，全腹无压痛，肝脾肋下未触及，双肾区叩痛阴性，双下肢无浮肿，四肢活动正常，病理征阴性。父母均体健，否认近亲婚配，否认家族性遗传疾病史，空腹血糖均在正常范围内。实验室检查：入院时随机静脉血糖7.11 mmol/L，糖化血红蛋白8.4%（正常参考值范围4.0%~6.0%）。馒头餐试验：空腹、60 min、120 min血糖：5.79、12.52、13.92 mmol/L，空腹、60 min、120 min胰岛素：47.24、146.40、283.93 pmol/L，空腹、60 min、120 min C肽：0.45、0.85、2.11 nmol/L。血肌酐143 μmol/L（40~120 μmol/L），尿酸530 μmol/L（178.4~493.7 μmol/L），胱抑素C 1.57 mg/L（0.59~1.03 mg/L），尿常规尿蛋白弱阳性，尿微量白蛋白187 mg/L（0~30 mg/L），尿免疫球蛋白G 20.8 mg/L（0.00~8.50 mg/L），尿转铁蛋白7.94 mg/L（0.00~2.20 mg/L），尿α1-微球蛋白13.4 mg/L（0.00~12.20 mg/L），尿β2-微球蛋白0.41 mg/L（0.00~0.22 mg/L），24 h尿蛋白定量481 mg/24 h（24~141 mg/24 h），血清镁离子0.50 mmol/L（0.75~1.05 mmol/L）。血清游离三碘甲状腺原氨酸及游离甲状腺素正常，促甲状腺激素5.020 mIU/L（0.350~4.940 mIU/L），甲状腺相关抗体检查阴性，抗核抗体全套中抗组蛋白抗体临界阳性、余均为阴性，血管炎抗体全套阴性。影像学检查：肝胆胰脾腹腔B超未见异常，泌尿系彩色超声：右肾萎缩伴多发囊性结节，左肾弥漫性病变伴多发囊性结节（图1A）。泌尿系及胰腺CT平扫右肾重度萎缩，双肾囊肿，胰腺未见囊肿（图1B）。眼科检查：双眼眼底视盘界清，视网膜面未见明显出血渗出。

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图1

患者影像学资料。 A：泌尿系彩色超声提示左肾弥漫性病变伴多发囊性结节，右肾萎缩伴多发囊性结节（红↑为肾脏囊肿部位）；B：泌尿系CT提示右肾重度萎缩，双肾囊肿（红色圆圈为右肾部位）

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图1

患者影像学资料。 A：泌尿系彩色超声提示左肾弥漫性病变伴多发囊性结节，右肾萎缩伴多发囊性结节（红↑为肾脏囊肿部位）；B：泌尿系CT提示右肾重度萎缩，双肾囊肿（红色圆圈为右肾部位）

经患者及其父母知情同意，采集患者及其父母外周血标本进行基因检测，全外显子测序后再进行Sanger法验证。检测结果发现患者肝细胞核因子1B（hepatic nuclear factor1B，HNF1B，OMIM∶*189907）基因发生无义突变（NM_000458.3∶c.1132C>T，p.Gln378Ter），父母为野生型，故该突变属于新发（De novo）突变。人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）未见该位点突变报道，对照正常人群数据库（ESP6500siv2_ALL、dbSNP147、千人基因组数据库）均未收录该位点变异分布频率，Sanger测序结果证实该变异存在（图2A）。具有高度保守性的氨基酸发生变异可能会诱发疾病，HNF1B蛋白序列Gln378在不同物种间高度保守（图2B）。根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》^［1］对该变异位点解释为PVS1+PS2+PM5+PP3，评级为致病性变异。同时该变异位点利用不同软件对核酸保守性进行预测，结果分别为GERP：D（5.7）、phyloP：D（1.176）和phastCons∶D（0.996）。HNF1B基因位于17q12位置，关联疾病为MODY 5型/肾囊肿和糖尿病综合征（OMIM∶137920）。

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图2

患者基因检测结果。 A：Sanger法测序显示患者HNF1B基因c.1132C>T，导致无义突变，p.Gln378Ter，患者父母为野生型；B：多物种比对分析HNF1B蛋白序列Gln378位点高度保守（红↑）

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患者基因检测结果。 A：Sanger法测序显示患者HNF1B基因c.1132C>T，导致无义突变，p.Gln378Ter，患者父母为野生型；B：多物种比对分析HNF1B蛋白序列Gln378位点高度保守（红↑）

本例患者胰腺未见囊肿与萎缩，馒头餐试验提示胰岛β细胞功能障碍，表现为胰岛素及C肽分泌高峰延迟，但考虑其已经存在肾功能受损，因此予以预混胰岛素每日早晚餐前皮下注射控制血糖，治疗后指尖监测空腹血糖波动在6.0~8.0 mmol/L，餐后2 h血糖波动在9.0~11.0 mmol/L。患者入院时血肌酐值略高于正常范围，存在微量白蛋白尿，但预估肾小球滤过率为55.51 ml·min^－1·（1.73 m²）^－1，评估为慢性肾脏病3期，给予发酵冬虫夏草菌粉胶囊4粒，每日3次护肾，前列地尔注射液10 μg，静脉注射，每日1次改善微循环。治疗12 d后患者肌酐下降至132 μmol/L。患者无痛风相关症状，嘱患者低嘌呤饮食后出院前复查尿酸下降至436 μmol/L。出院时嘱低盐低脂优质蛋白饮食，每日蛋白质摄入量0.6~0.8 g/kg，继续使用预混胰岛素控制血糖并口服发酵冬虫夏草菌粉胶囊，监测肾脏B超、肾功能、尿蛋白、血糖、电解质，门诊长期随访。另外大多数HNF1B突变患者易出现高尿酸血症，部分患者表现为早期痛风症状，本例患者也具有高尿酸血症的表型，这可能是由于HNF1B蛋白调控UMOD基因转录，而UMOD基因是编码尿酸转运作用的尿调节蛋白，因此尿酸盐转运异常是MODY 5型患者出现尿酸水平异常升高的原因。

MODY是一组临床异质性疾病，目前已报道14种亚型，中国人群MODY发病率约1%~2%，MODY 5型约占其中2%^［2］。HNF1B突变类型主要以片段缺失与错义突变最为常见，占比为34%与31%，移码突变或插入突变占比15%，无义突变占比11%，剪切位点突变占比8%^［3］，本例患者HNF1B基因发生无义突变（Gln378Ter），该变异位点位于C端反式激活结构域，该区域是HNF1B基因唯一转录激活区域^［4］。HNF1B基因缺陷引起的MODY 5型临床表型复杂多样，最常见是肾脏疾病（特别是肾囊肿）及糖尿病，又称为RCAD（renal cysts and diabetes syndrome）综合征，其他表型包括胰腺萎缩、外分泌腺功能障碍、肝功能异常、生殖道畸形及早期痛风等。HNF1B突变患者的肾脏表型从正常肾功能到终末期肾病呈多样化，并且肾病从宫内到中年时期均可发病，平均发病年龄为21岁，有研究分析至少有66%的HNF1B患者表现为不同病理特征的肾囊肿，86%的患者肾功能不全^{［5, 6］}。在HNF1B突变患者中糖尿病发病率达45%，发病时间从出生后两周到63岁不等，平均发病年龄为26岁^［3］。

本例患者诊断年龄为23岁，出现MODY 5型典型临床表现，血清镁离子浓度低于正常值，这可能因为HNF1B蛋白作为远曲小管Na⁺/K⁺-ATP酶G亚单位的激活剂，HNF1B基因突变抑制G亚单位转录激活而使得镁离子重吸收受阻。而本例患者存在肾脏穿刺活检禁忌，因此无法获得病理方面证据。低镁血症相对较少出现不适症状而易被临床忽视，在一项关于儿童肾脏畸形的研究中发现，约44%（8/18）HNF1B突变型患儿出现低镁血症（<0.65 mmol/L，0.65~1.00 mmol/L），8例出现低镁血症的患儿在后续随访中有5例出现了糖尿病症状，而野生型HNF1B患儿则仅有约2%（1/48）有低镁血症^［7］。另一项研究中报道3例以低镁血症为首发表型的HNF1B突变成人患者，同样在随访中发现3例出现血糖升高，其中2例糖化血红蛋白水平较高而被诊断为糖尿病^［8］。综上可提示低镁血症可能会较糖尿病更早发生，临床医生应加强电解质相关检查，由于低镁血症是Gitelman综合征高发的临床表现，因此需要注意与Gitelman综合征的区分^［9］。

综上所述，笔者报道了一例HNF1B新发突变的MODY 5型患者，新发突变占HNF1B变异类型的30%~50%^［10］，因此建议家系检测以明确基因共分离。同时该变异位点在HGMD等数据库未见报道，属于新的突变，这将进一步扩大HNF1B基因突变谱。低血镁症可能较糖尿病更早出现且易被临床忽视，因此对MODY、肾脏结构畸形且出现电解质异常，特别是低血镁症的患者，临床应思考HNF1B突变的可能，这对于疾病早期诊断、早期治疗以及避免并发症的发生有重要作用。