糖尿病大血管并发症主要累及心脑和外周大血管，其发生过程主要是血管壁斑块形成造成管腔狭窄，导致血流量减少，斑块形成后可使血小板聚集形成血栓，进一步堵塞血管，致使血管栓塞、卒中等疾病发生。糖尿病患者发生心脑血管疾病的风险较非糖尿病患者增加2~4倍，心血管死亡和脑卒中风险增加2~4倍。2型糖尿病（T2DM）合并的心血管疾病中，动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）比例高达81.7%^［1］。中国大庆糖尿病预防研究的23年随访结果发现，ASCVD为T2DM患者首要致死原因。21世纪以来，随着对T2DM病理生理变化认识不断提高，新的反映血糖控制的指标不断涌现，新型降糖药的广泛应用，糖尿病大血管并发症管理理念不断更新。

糖尿病大血管并发症防治理念随着大型循证研究结果的发布迭代更新。在20世纪70、80年代，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）证实，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）水平与糖尿病并发症发生风险明确相关。UKPDS研究结果显示HbA_1c每下降1%，糖尿病外周血管病变下降43%，心肌梗死发生风险下降14%，心力衰竭发生风险下降16%，由此确立了以“降糖为中心”的糖尿病并发症防治策略，强调严格的HbA_1c控制。然而，后续相继发布的研究给人们敲响了警钟。2008年发布的糖尿病患者心血管病危险因素控制研究（ACCORD）、 糖尿病治疗和血管保护行动：达美康缓释片与百普乐对照评估研究（ADVANCE）、美国退伍军人糖尿病试验（VADT）结果均未发现强化血糖控制可以减少心血管事件发生风险，ACCORD研究更是因强化降糖组全因死亡率较对照组显著增加而提前终止研究。这促使学者们反思，在糖尿病并发症治疗策略上不再单纯追求HbA_1c的降低，因此，2012年美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会发表的联合立场声明指出，应以患者为中心制定个体化血糖控制方案。

与此同时期发布的Steno-2研究观察了心血管高风险T2DM患者进行综合达标治疗对大血管和微血管并发症的影响，当随访到13.3年时发现长期强化综合管理可显著降低糖尿病大血管并发症的发生和全因死亡风险。因此，2011年美国临床内分泌学会和2013年“中国2型糖尿病防治指南”都提出T2DM的治疗不应只关注“血糖达标”，而强调用“降糖、降压、调脂、抗凝、体重管理和改善生活方式”等综合性糖尿病管理方案。

自2013年开始陆续揭晓的多种新型降糖药物的心血管结局研究（cardiovascular outcomes trials，CVOT）结果更是进一步推动了糖尿病大血管并发症治疗理念的变革。先后发表的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的CVOT研究（TECOS研究、SAVOR-TIMI 53研究、EXAMINE研究、CARMELINA研究）显示出这类药物的治疗不增加主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生风险。随后在钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）的CVOT研究（EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究、 DECLARE-TIMI58研究、CREDENCE研究、VERTIS CV研究）^{［2, 3, 4, 5, 6］}中，EMPA-REG OUTCOME研究率先证明，恩格列净的治疗显著降低主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，3 point major cardiac adverse events，3P MACE）发生风险达14%和因心力衰竭恶化住院风险35%，同时显著降低心血管死亡风险38%及全因死亡风险32%，这是第一个显示降糖药物治疗有明确心血管获益的随机对照研究。此后CANVAS研究也表明卡格列净治疗可以降低3P-MACE发生风险14%，在合并心脑血管疾病的二级预防人群中降低风险18%，心力衰竭或者心血管死亡风险降低39%。胰高血糖素样肽受体激动剂（glucagon like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）心血管安全性评估（ELIXA研究、LEADER研究、SUSTAIN-6研究、EXSCEL研究、PIONEER-6研究、HARMONY OUTCOMES研究、REWIND研究）结果显示^{［7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］}，除利司那肽、艾塞那肽外，利拉鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽和司美格鲁肽在减少3P-MACE发生风险中均存在显著优势。例如LEADER研究显示，利拉鲁肽的应用可显著降低3P-MACE发生风险13%，降低心血管死亡风险22%，同时降低全因死亡风险15%；REWIND研究结果显示度拉糖肽治疗能显著降低3P-MACE风险12%，其中非致死性卒中风险降低24%。这些研究直接推动指南的更新，2019年欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究协会（ESC/EASD）指南以及2020年ADA指南提出，不论HbA_1c是否达标，在确诊ASCVD或ASCVD高风险的T2DM患者中推荐直接起始或者优先使用有心血管获益的GLP-1RA或SGLT2i，这提示糖尿病大血管并发症防治理念向“控制血糖与改善心血管事件和死亡结局并重”的综合管理预防模式转变。Meta分析显示^［14］在达格列净预防心力衰竭不良结局研究（DAPA-HF）以及恩格列净治疗心力衰竭的心血管和肾脏结局研究（EMPEROR-Reduced）中，无论患者有无糖尿病，达格列净及恩格列净均可降低射血分数下降的心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院复合事件终点发生风险，肾脏复合事件终点发生风险也有所降低。CREDENCE研究^［5］结果显示无论一级或二级预防人群，卡格列净的治疗使心肾均获益。这些研究更进一步扩大这些有心肾获益证据药物的应用人群。

虽然我国2017版“中国2型糖尿病防治指南”更新时，由于当时一些新型降糖药物的CVOT研究结果尚未公布，指南从药物疗效、安全性、卫生经济学以及国情出发，并未将SGLT2i及GLP-1RA作为首选推荐的降糖药物，但近期陆续发布的“中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识”以及“改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议”充分肯定了这些新型降糖药物在大血管并发症及微血管并发症防治方面的优势。相信未来，随着更多循证证据的出现、新型降糖药物上市后的价格调整以及我国医保支付政策的变化，我国糖尿病并发症的防治理念将进一步革新。

HbA_1c是诊断糖尿病、反映糖尿病血糖控制状况的重要核心指标之一，也是糖尿病并发症管理的核心指标。然而，由于HbA_1c检测标准化程度不够，我国人群切点尚不确定，所以2017版“中国2型糖尿病防治指南”中HbA_1c仍未被广泛推荐用于诊断糖尿病；同时，临床研究发现HbA_1c无法反映血糖波动、瞬时血糖水平和低血糖情况；此外，当患者合并血红蛋白变异时，HbA_1c检测结果受到明显影响；当机体处于贫血、妊娠、溶血、终末期肾病、肝硬化、脾功能亢进等情况时，HbA_1c也并不能准确反映真实血糖。随着持续血糖监测技术（continuous glucose monitoring，CGM）的逐渐成熟，血糖在目标范围内时间（time in range，TIR）等新指标越来越受到重视。CGM 通过动态血糖谱报告提供反映全天血糖水平变化的全面数据参数，最重要的指标是TIR。从2009年首次发表TIR用于糖尿病治疗监测的研究至今，TIR对于糖尿病并发症管理的重要性日益凸显。2020年ADA指南指出HbA_1c难以反映血糖波动及低血糖信息，最好联合使用自我血糖监测或CGM和HbA_1c共同评估血糖控制状况。有研究^［15］表明TIR与心血管风险存在关联，TIR每增加10%，颈动脉内膜中层厚度异常的风险降低6.4%，TIR与糖尿病微血管并发症的风险也相关^［16］。

但HbA_1c真的不重要了吗？我国糖尿病领域专家包玉倩教授和苏青教授也对此做过阐述。自UKPDS研究和DCCT研究结果发现糖尿病终点事件发生率随着HbA_1c的升高而增加，此后多项临床研究均以HbA_1c作为评估血糖控制水平与糖尿病并发症关系的重要指标。ARIC研究^［17］结果提示，无论在糖尿病或非糖尿病患者，HbA_1c均是大血管并发症的独立危险因素；与空腹血糖相比，HbA_1c能更好地预测主要临床结局。系统回顾和Meta分析^［18］显示HbA_1c水平在6.0%~8.0%时，患者的全因死亡和心血管事件风险最低。另外，部分新型降糖药物的CVOT研究结果展示出的心肾获益仍建立在HbA_1c良好控制基础上。且TIR与糖尿病大血管并发症之间的关系仍需更多循证研究验证，CGM仍有局限性，如价格昂贵、与血浆葡萄糖水平之间的相关性仅为中等、血糖较低时准确度较差、不同传感器之间变异性大以及应用时长受限等。因此，虽然不断有新的血糖控制评价指标出现，但HbA_1c目前依然是糖尿病管理不可或缺的重要核心指标，也是评估糖尿病并发症发生风险的重要标志。

新型降糖药物的CVOT研究使糖尿病及其并发症防治迎来新曙光，推动这些药物的临床应用地位急剧上升，但仍有进一步探索和解析的巨大空间。

（1）尽管多数GLP-1RA和SGLT2i的CVOT研究取得了心血管获益结果，但其反映的人群特征与真实世界人群是否一致尚需进一步验证。为验证药物在心血管方面的安全性，多数研究的研究对象中确诊ASCVD或合并多重危险因素的高危/极高危T2DM患者占比较高，如GLP-1RA的研究中^{［7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］}，除REWIND研究，多数研究纳入的研究对象确诊ASCVD占比超过70%。SGLT2i的研究中^{［2, 3, 4, 5, 6］}，除DECLARE-TIMI58外，多数研究对象确诊ASCVD占比超过50%。当纳入更多一级预防人群后，目前仅REWIND研究显示度拉糖肽对既往无ASCVD病史的T2DM患者有心血管事件一级预防作用。另外，这些CVOT研究中来自中国的患者数量偏少，未来亟需更多我国的临床研究证据。

（2）同类降糖药物的CVOT结果并不完全一致。目前证实具有心血管获益的GLP-1RA^{［7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］}有利拉鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽和司美格鲁肽，而利司那肽、艾塞那肽并未看到3P-MACE显著改善。SGLT2i^{［2, 3, 4, 5, 6］}中，恩格列净、卡格列净具有心血管获益，而达格列净虽有3P-MACE下降趋势，但无统计学意义，艾格列净未看到3P-MACE获益。就组成3P-MACE的单独终点事件而言，各种GLP-1RA在心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中的获益并不一致。度拉糖肽、司美格鲁肽可显著降低非致死性脑卒中发生风险，其他GLP-1RA未见明显获益。各种SGLT2i对卒中发生风险均未见明显获益。且迄今为止，未观察到GLP-1RA和SGLT2i对外周血管并发症有获益，甚至CANVAS研究一度报道可能增加截肢风险。因此这些CVOT研究结果的同质性尚需更多的研究来验证。

（3）新型降糖药物在心血管获益方面的机制未完全解答。当前临床研究^［19］提示GLP-1RA可能通过与心血管直接作用及改善血糖、血脂、体重等心血管危险因素间接发挥作用，其抗动脉粥样硬化解析尚处于动物研究阶段。同样就SGLT2i对胰岛β细胞的保护、心血管保护机制的解析中，目前的超级燃料假说、管球反馈假说、心室重构假说也处于动物研究阶段^［20］。这些药物在人体中的心血管获益机制需进一步探索证实。

总之，糖尿病大血管并发症可在糖尿病早期即出现，综合管理是预防T2DM患者大血管并发症的最有效方法。虽然有新的血糖控制评价指标出现，但HbA_1c目前依然是糖尿病管理的重要核心指标。部分GLP-1RA及SGLT2i在降糖的同时提供了心肾获益证据，但是其一级预防的作用、获益机制的解析等问题仍需不断证实。未来，我们期待更多的循证研究结果、真实世界研究以及卫生经济学方面的数据，以使我们对新型降糖药物的了解更加全面，对糖尿病大血管并发症防治机制的理解更加准确，以帮助更多糖尿病患者综合获益、改善预后。