动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular diseases, ASCVD）是糖尿病患者最主要的死亡原因。所有糖尿病致死原因中，冠状动脉疾病约占50%，脑血管疾病约占15%^［1］。以缺血性卒中为主要代表的脑血管疾病，虽然死亡率不及冠状动脉疾病，但致残率更高。糖尿病患者除高血糖外，常同时合并高血压、脂代谢紊乱及凝血异常等卒中的危险因素。近年来降糖药物的心血管结局研究（cardiovascular outcome trial, CVOT）涉及部分卒中相关数据，为糖尿病卒中的治疗提供了重要参考。

卒中是人类死亡和长期残疾的重要原因，过去30年，全球卒中的患病率、致残率及死亡率显著增加。近年来中国卒中的患病率呈现快速增长，年龄≥40岁居民卒中标化患病率由2012年的1.89%上升至2018年的2.32%，推算年龄≥40岁居民卒中现患人数1 318万，每年190余万人因卒中死亡^［2］，卒中已成为中国大部分省份（27/33）居民的首要死亡原因^［3］。

糖尿病与卒中关系密切。糖尿病是缺血性和出血性卒中的危险因素, 糖尿病患者的卒中风险是非糖尿病人群的2~4倍^［4］，糖尿病缺血性卒中的发生风险高于出血性卒中，Meta分析显示糖尿病的缺血性及出血性卒中的调整风险比（hazard ratio，HR）分别为2.27和1.56 ^［4］。甚至糖尿病前期也会增加卒中风险^［5］。因为从症状上较难区分短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）与低血糖反应，所以目前缺乏有效的证据阐明糖尿病与TIA的风险关系，但糖尿病仍是影响TIA预后的重要因素。

与非糖尿病相比，糖尿病患者卒中具有以下特点：（1）糖尿病患者发生缺血性卒中的比例更高；（2）糖尿病患者发生缺血性卒中更常见为脑皮质下的微小梗死或腔隙性梗死，更常合并高血压；（3）糖尿病卒中病情更严重，预后更差，表现为更容易出现肢体功能障碍和认知障碍，住院时间更长，再次卒中以及死亡的风险更高。

高血压、脂代谢紊乱、冠心病病史、既往卒中病史、卒中家族史可能是糖尿病患者卒中的独立危险因素，其中最常见的合并因素是高血压^［6］。糖尿病合并轻度（收缩压140~159 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）或中度以上（收缩压≥160 mmHg）高血压患者卒中的相对风险（relative risk, RR）分别为 4.26及4.90，远高于单独糖尿病（RR: 2.48）或单独高血压（轻度高血压RR: 1.29, 中度以上高血压RR: 1.93）^［7］。

糖尿病高血糖产生过量活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）及晚期糖基化终末产物（advanced glycationend products，AGEs）, 并且上调 AGEs受体表达，激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）同工酶，进而减弱一氧化氮（NO）介导的血管舒张作用、上调炎症介质、增加内皮细胞低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的摄取及氧化，最终启动和加速血管内皮的损伤以及动脉粥样硬化病变的进程。对于2型糖尿病患者，除高血糖外，胰岛素抵抗可导致脂肪组织释放的游离脂肪酸增加，游离脂肪酸诱导内皮细胞ROS产生，进一步加重内皮细胞的炎症与损伤。

高血糖进一步加重急性卒中脑缺血再灌注损伤引起的ROS产生增加，并加重无氧糖酵解引起细胞酸中毒，引起血管收缩、氧化应激、炎症及脑细胞损伤。缺血性卒中的动物模型中，高血糖可使梗死面积增大及脑水肿增加。而在出血性卒中的动物模型中，高血糖亦导致更严重的脑水肿及神经元细胞死亡。

此外，在动物模型中，高血糖和高胰岛素血症降低组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）活性，高血糖状态可导致急性缺血性卒中溶栓疗效减弱。临床上也观察到接受溶栓治疗的卒中患者中，高血糖状态的患者溶栓成功率更低、出血发生率更高、预后更差^［8］。

需要注意的是，高血糖或胰岛素抵抗诱导的ROS产生会触发内皮细胞内核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的持续表观遗传学变化，进而增强炎症基因的表达^［9］。提示短时间高血糖后即使血糖恢复正常，这种“代谢记忆”也可能造成持续炎症损伤内皮细胞。

1.急性卒中的血糖管理：高血糖症是急性卒中早期的常见合并症，有报道以空腹血糖>7.0 mmol/L定义的卒中后高血糖的发生率可达到约40%^［10］。高血糖对于急性卒中是一个不能忽视的重要问题。有研究指出既往无糖尿病病史的患者发生卒中后高血糖的预后更差。一项Meta分析显示非糖尿病与糖尿病患者相比，急性卒中后高血糖（纳入分析的32项研究分别定义为空腹血糖>6.0~8.0 mmol/L）相关的死亡风险增高41%^［11］，提示对于无糖尿病病史的卒中后高血糖患者，在临床上可能更需要关注其血糖管理。

基于高血糖对急性卒中预后的不利影响，国内外指南均指出需要管理急性卒中后高血糖状态。美国心脏协会及美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA）急性缺血性卒中早期治疗指南建议，住院患者应在急性缺血性卒中后24 h内使血清葡萄糖浓度控制在140~180 mg/dl（7.8~10.0 mmol/L）^［12］，但对于具体的降糖方式并没有特别的推荐。中国2015年发布的脑卒中血糖管理指导规范也建议在患者急性缺血卒中后血糖>10 mmol/L时予以干预，并指出要注意预防低血糖^［13］。规范没有明确血糖控制目标的低限，中国有研究指出卒中后血糖控制在10 mmol/L以内及7.8 mmol/L以内对预后无显著差异^［14］。规范指出首选胰岛素治疗，但目前尚无明确证据支持。由于相关证据的缺乏，急性出血性卒中后高血糖的合理血糖控制目标尚待明确。AHA/ASA在2015年发布的自发性出血性卒中的管理指南建议监测患者血糖，并注意避免高血糖和低血糖，但没有给出明确范围和治疗方法^［15］。中国脑卒中防治工程委员会建议出血性卒中的血糖管理可参考缺血性卒中^［13］。

胰岛素在体外实验中表现为促进内皮细胞NO活性的作用，理论上应用胰岛素可能是急性卒中后高血糖优选治疗。但临床研究显示急性中风后高血糖应用胰岛素达到更加接近正常的血糖水平，并不能改善患者的神经系统功能及死亡率，强化降糖还会带来更多的低血糖^［16］。虽然近年来技术的发展更加完善了胰岛素治疗，但没能改变卒中后高血糖的治疗结局，2019年最新公布的SHINE研究显示，与标准的分次皮下注射胰岛素治疗相比，程序化控制的持续静脉胰岛素强化治疗并无优势^［17］。

胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide-1, GLP-1）受体激动剂在糖尿病动物模型中，可通过抑制炎症反应、减少氧化应激、改善血管内皮功能等起到血管及神经保护作用。在急性卒中的动物模型中，GLP-1类似物可抑制神经元凋亡、减少梗死面积、改善运动及认知功能障碍。而且其神经保护作用是独立于降糖之外的。相比之下，胰岛素或二甲双胍在相同的卒中模型中并没有类似的益处。尽管在动物模型中GLP-1受体激动剂对急性卒中具有更佳的治疗作用，但目前仍缺乏有效的临床证据。

2.糖尿病合并慢性卒中的血糖管理：对于已经发生包括卒中在内的心血管疾病的糖尿病患者，长期强化血糖控制［通常定义为糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA_1c)<7.0%或更低］并不能带来获益，甚至可能增加死亡风险。需要个体化的血糖控制目标以平衡获益及风险，中华医学会糖尿病学分会2017年发布的2型糖尿病防治指南^［18］建议，有明确卒中病史的糖尿病患者，需要同时考虑其他大血管并发症、微血管并发症、合并症、严重低血糖史和预期寿命等因素，可选择相对宽松的HbA_1c控制目标（7%~8%），同时注意避免过度放宽控制标准出现急性高血糖并发症。

1.血糖控制：虽然有证据表明强化血糖控制可降低糖尿病患者微血管并发症风险^［19］，但对于包括卒中在内的心血管疾病的一级预防，强化降糖的获益并不明确。

在1型糖尿病队列研究［糖尿病控制与并发症试验/糖尿病干预和并发症流行病学研究（DCCT/EDIC）］中，强化降糖治疗（目标空腹血糖3.9~6.7 mmol/L，餐后血糖峰值<10.0 mmol/L）可使1型糖尿病患者包括卒中在内的主要心血管事件风险降低57%。虽然这个队列缺乏有效的卒中亚组分析，但强化降糖组在颈动脉内膜厚度及认知功能方面对比对照组存在优势，间接提示了脑血管方面的可能获益。

对于2型糖尿病，英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）对患者随访10年之后，发现强化血糖控制分别使患者心肌梗死及全因死亡的风险降低了15%及13%，但卒中的风险无明显下降。然而，在另外几项2型糖尿病患者的大型队列研究：控制糖尿病患者心血管风险的行动（action to control cardiovascular risk in diabetes, ACCORD）、糖尿病和心血管病行动研究（action in diabetes and vascular disease，ADVANCE）及美国退伍军人糖尿病研究（veterans affairs diabetes trial，VADT），强化血糖控制对心血管事件均无明显益处，其中也包括对卒中的亚组分析。VADT研究虽然随访10年时显示强化降糖组心血管事件风险减少，但随访至15年时强化降糖组与对照组之间心血管风险的差异再次消失。而ACCORD研究甚至因强化血糖控制组的死亡率更高而提前终止。

2.高血压控制：高血压是糖尿病的常见合并症，60%以上的糖尿病患者合并高血压。血压升高与包括卒中在内的多种ASCVD的风险增加密切相关，在糖尿病人群中这种关联更加突出。前面提到的UKPDS、ACCORD、ADVANCE均表明，更严格的血压控制（收缩压<140 mmHg或更低）可降低患者的卒中风险。Meta分析进一步提示这种获益随着血压下降的幅度而增加，虽然收缩压<130 mmHg，或进一步降低至<120 mmHg时，卒中的风险可进一步降低，但在总心血管事件上并没有额外获益^［20］。更低的收缩压（<120 mmHg）会使低血压、心律不齐、心动过缓等不良事件显著增加。

近年国内外指南推荐的糖尿病患者血压控制目标，在收缩压130~140 mmHg及舒张压80~90 mmHg之间变动。由于强化血压控制的两面性以及现有证据的不充分，未来随着研究深入，糖尿病患者的降压目标会更加清晰。但有两点可以肯定，一是控制血压低于140/90 mmHg是必要的，二是过低的血压（如<130/80 mmHg）并不能给患者带来更多的总体获益。上述数据多来自国外研究，中国卒中发病率相对更高，且降低血压在预防卒中获益明显，中国糖尿病患者的最优血压控制目标需要更多的研究及证据。

2型糖尿病患者伴发的胰岛素抵抗及高胰岛素血症可激活交感神经系统并减弱血压升高对肾素-血管紧张素系统的抑制性。因此理论上血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker, ACEI/ARB）相比于其他降压药物，在糖尿病高血压患者的治疗中更为重要。既往研究已证实糖尿病患者使用ACEI/ARB类药物具有额外的心血管获益，中国的2型糖尿病防治指南也推荐此类药物作为糖尿病患者降压治疗的首选^［18］，其他类型降压药如钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、各种利尿剂在糖尿病患者中也被证明是安全有效的，可作为替代治疗或联合治疗的选择。

3.血脂异常：脂代谢紊乱是另一项与卒中及其他ASCVD风险密切相关的危险因素，特别是低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高可显著增加糖尿病患者的卒中风险。多项针对糖尿病患者的研究^{［21, 22］}提示，降低糖尿病患者的LDL-C可减少包括卒中在内的心血管事件风险。上述研究全部使用他汀类调脂药，其他调脂药方面，除依折麦布与他汀联用的治疗方案^［23］外，目前均没有明确的心血管获益证据。

4.肥胖：肥胖可增加卒中的患病风险，但体重增加带来的卒中风险可能受年龄及性别等多方面因素影响。一项3 906人随访27年的中国低收入人群的队列研究显示，仅在年龄<65岁的患者中，体质指数（body mass index，BMI）增高明显增加各种类型的卒中风险，而>65岁的老年人群中并未观察到。在65岁以下的男性患者中，BMI过低（<18 kg/m²）反而是出血性卒中的独立危险因素^［24］。糖尿病患者控制体重对预防卒中的益处目前并不明确。糖尿病患者健康行动研究（action for Health in diabetes, Look AHEAD）中，对肥胖或超重的2型糖尿病患者予以包括限制总热量、健康饮食结构以及规律体育锻炼的强化生活方式干预，比对照组达到更好的持续减重效果，但在中位随访近10年后，并未发现包括卒中在内的心血管事件显著获益。而在严重肥胖（BMI>40 kg/m²）的2型糖尿病患者中，代谢手术体重下降的同时可减少患者的心血管事件风险^［25］。目前尚不明确其他非严重肥胖的糖尿病患者是否也存在这种获益。

5.抗血小板治疗：对于有ASCVD病史的糖尿病患者，抗血小板治疗可显著降低复发风险及预后。氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究（clopidogrelversus aspirin in patients at risk of ischaemic events， CAPRIE）显示在糖尿病患者的二级预防中，氯吡格雷在降低心血管事件和出血并发症方面优于阿司匹林。在糖尿病患者ASCVD的一级预防中，抗血小板治疗的获益仍有争议，临床上需充分评估患者ASCVD的风险等级并平衡可能增加的出血风险。

虽然单纯控制血糖并不能对2型糖尿病患者带来心血管方面获益，但Steno-2研究表明，针对包括血糖在内的多种危险因素（高血糖、高血压、血脂异常、抗血小板）的联合干预可以减少患者的心血管事件风险。对于预防糖尿病包括卒中在内的大血管并发症，综合管理更为重要。

近年来新出现的新型降糖药，多具有相对较低的低血糖风险以及降糖外对动脉硬化性疾病的有益作用，临床已逐步推广应用，这些药物的CVOT研究结果也提供了很多的循证证据。

1.α糖苷酶抑制剂（α glycosidase inhibitor，AGI）：非胰岛素依赖型糖尿病的预防研究（STOP-NIDDM）提示AGI类药物阿卡波糖可以减少糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）患者49%的心血管事件相对风险，但该研究并未将心血管事件列为主要终点且事件数较少。在中国IGT合并冠心病人群中进行的阿卡波糖心血管评价研究（acarbors cardioascular evaluation，ACE）是一项直接以心血管事件为主要终点的阿卡波糖的CVOT研究，其结果显示阿卡波糖并未降低患者复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死，非致死性卒中、因不稳定性心绞痛或心衰住院）风险，亦未单独降低卒中的风险。现有证据显示阿卡波糖对心血管是安全的，但并不支持其存在心血管获益。

2.噻唑烷二酮（thiazolidinedione, TZD）：TZD类药物吡格列酮在大血管事件中的前瞻性临床试验（prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events，PROACTIVE）显示，既往有卒中病史的患者应用吡格列酮可降低47%致死或非致死性卒中风险。另一项在非糖尿病胰岛素抵抗患者中进行的卒中后胰岛素抵抗干预试验（insulin resistance intervention after stroke，IRIS）观察了吡格列酮对有缺血性卒中或TIA病史患者的治疗效果，吡格列酮对比安慰剂可降低24%患者复合心血管事件（致死或非致死卒中以及心肌梗死）风险，但单纯卒中风险的降低无统计学差异。PROACTIVE研究对一级预防的分析显示，吡格列酮未降低既往无病史的2型糖尿病患者卒中风险。

3.GLP-1受体激动剂：ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL以及HARMONY这5项 GLP-1受体激动剂的心血管安全性评估结果显示，除利司那肽外，其他几种GLP-1受体激动剂在减少包含心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合心血管事件风险上存在优势。但单独在卒中的分析上，仅索马鲁肽显示可减少39%的非致死性卒中风险。对以上5项研究的Meta分析^［26］显示，GLP-1受体激动剂可降低13%总卒中风险，以及16%致死性卒中风险。更晚发布的度拉糖肽心血管结局研究（cardiovascular outcome study of duolatopeptide，REWIND）显示，度拉糖肽可降低复合心血管事件风险，其在非致死性卒中上有明显获益，可使风险下降24%。

4.二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂：DPP-4抑制剂理论上可通过与GLP-1受体激动剂相似的途径对血管及神经产生保护作用，而除GLP-1以外，DPP-4还有许多其他底物，其中一些目前认为同样具有神经保护作用，包括基质细胞衍生因子1α（stromal cell derived factor 1α, SDF-1α）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose dependent insulinotropic polypeptide, GIP)。近年来上市的DPP-4抑制剂也都进行了心血管安全性评估，包括SAVOR-TIMI、EXAMINE、TECOS以及CARMELINA, 这些研究显示DPP-4抑制剂无论对复合心血管事件还是卒中均呈中性作用。DPP-4抑制剂在心血管保护上没能表现与GLP-1类似物相似的预期效果，这可能与DPP-4底物众多及其作用复杂有关。

5.钠葡萄糖共转运体2（sodium glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制剂：目前已有3种SGLT-2抑制剂进行了心血管安全性研究，EMPA-REG OUTCOME研究显示恩格列净降低了14%复合心血管事件风险，但单独卒中的风险并没有改善，甚至有升高的趋势。CANVAS研究显示卡格列净也可降低14%复合心血管事件风险，但同样不能减少卒中风险。DECLARE-TIMI58研究显示，达格列净在心血管事件的复合终点方面未显示益处，但能够降低心血管死亡及因心衰住院的风险，而在卒中也是中性的结果。然而包括应用3种SGLT-2的真实世界研究CVD-REAL与CVD-REAL2的结果与前面几项随机对照试验并不一致，两项研究中除符合心血管事件风险下降外，卒中的风险分布下降了17%与32%。目前来看，SGLT-2抑制剂对卒中的获益还需要进一步评估。

卒中是糖尿病的重要并发症之一，糖尿病患者卒中较非糖尿病人群预后更差。包括血糖、血压、血脂控制和抗血小板治疗的糖尿病综合管理策略，以及治疗策略的优化，对于预防卒中和改善预后非常重要。有明确心血管获益的新型降糖药在卒中获益上并不一致。虽然同为糖尿病大血管并发症，心血管病变与脑血管病变可能存在差异。现有的证据全部来源于针对心血管结局的研究，对卒中的评价可能存在局限性，未来还需要更多以卒中为主要终点的临床研究。