2017年全球糖尿病地图的最新数据表明，糖尿病患病率逐年上升，我国糖尿病患者人数高达1.114亿，位列全球首位，糖尿病已成为中国乃至全球范围内重要的公共卫生健康问题^{［1, 2］}。糖尿病是一种终身性疾病，常合并心血管疾病、眼部疾病、肾脏疾病和神经系统疾病等。糖尿病及其并发症给国家、社会和个人都带来了沉重的经济负担。2010年，我国糖尿病的直接医疗费用高达250亿美元（占卫生支出的13%），预计到2030年将增加到450亿美元^［3］。因此，糖尿病及其并发症的防治已成为我国公共卫生事业的重中之重。

临床研究是以临床问题为导向，以探讨疾病病因、诊断、治疗和预后规律为主要内容，以提高临床诊疗水平为目的的科学研究活动。糖尿病人群糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）控制的最佳切点值就是通过开展临床研究明确的，为指南制定糖尿病患者的血糖控制目标提供依据。例如，糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）分别以1型糖尿病和2型糖尿病患者作为研究对象，通过开展前瞻性、多中心、随机对照研究发现，强化降糖能够显著降低微血管并发症的发生风险，并指出糖尿病患者的HbA_1c水平应控制在7%^{［4, 5］}。另一方面，糖尿病药物在临床应用前的疗效和安全性也需要依靠临床研究来证实。例如，新型降糖药物达格列净在上市前开展了系列的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验表明，该药物能够降低2型糖尿病患者的HbA_1c水平，且严重不良事件的发生率与安慰剂组接近，为2型糖尿病患者临床药物治疗提供了新的选择^［6］。由此可见，临床研究有助于解决糖尿病临床诊疗中存在的问题。

在研究开展前进行规范化的临床研究设计和选择合适的研究设计类型，对于高质量临床研究证据的获得和规范化研究结果的展示尤为重要^［7］。然而，目前糖尿病领域高质量的临床研究较少，且存在研究设计不合理、研究类型选择错误和论文撰写不规范等问题^［8］。因此，笔者将以糖尿病研究为例，介绍临床研究常用的设计类型及适用范围，对未来临床研究的开展给予指导性的建议。

临床流行病学将临床研究从不同维度进行分类，形成了各类临床研究设计类型，按资料类型可以将临床研究分为原始研究和二次研究。原始研究是指对受试者临床数据进行收集并通过统计分析得到结论的方法，按是否有人为的干预措施，分为观察性研究（observation study）和试验性研究（experimental study）。其中，观察性研究按有无对照组分为描述性研究和分析性研究。描述性研究包括个案报道和病例分析；分析性研究是检验预测变量和结局变量之间的关联，按照“因”和“果”的时间顺序分为横断面研究、病例对照研究和队列研究^［9］。试验性研究又包括非随机对照试验和随机对照试验（图1）。二次研究是指将某一科学问题的所有原始研究进行整理分析得到综合结论的方法，包括系统综述、Meta分析、临床指南和决策分析等^［10］。笔者将以横断面研究、病例对照研究、队列研究和随机对照试验为例，详细介绍这4类常用的临床研究设计类型及其适用情况。

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图1

临床研究常用的设计类型

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图1

临床研究常用的设计类型

1.横断面研究（cross-section study）：横断面研究是指对某时、某地、某人群的疾病或健康状态等进行调查的研究方法。其特点是研究者在某一时点或短时间内完成所有测量，能够用于描述暴露因素的分布特征、计算患病率和了解疾病与暴露因素之间的相关性等。例如，研究者想要探讨我国糖尿病患者的患病率、知晓率和治疗率的情况，可以对我国城乡不同地区的人群进行分层整群抽样，采用统一的调查手册和检测工具对研究对象的空腹血糖、疾病知识掌握情况和治疗情况进行调查，描述糖尿病患者的患病率、知晓率和治疗率^［11］。例如，研究者想要探讨我国糖尿病患者发生视网膜病变与哪些危险因素有关？研究者可以纳入门诊或住院患者中所有诊断为2型糖尿病的患者作为研究对象，收集患者的基本资料、实验室生化检查、用药史和既往病史等信息，探讨这些因素与发生糖尿病视网膜病变之间的关系，以期发现糖尿病视网膜病变可能的危险因素，为后续开展队列研究或随机对照试验探讨危险因素与疾病之间的因果关系给予提示^［12］。

2.病例对照研究（case-control study）：病例对照研究是指将已经确诊的患有某研究疾病的一组患者作为病例组，将不患有该病但具有可比性的一组人群作为对照组，通过询问、实验室检查等方法搜集两组研究对象的暴露因素水平，并通过比较两组的暴露水平，探讨暴露因素与疾病之间的关系^［13］。病例对照研究是由“果”及“因”的统计推断方法，能够识别疾病的危险因素。病例对照研究为回顾性研究，相比于其他研究设计类型，所耗费的时间、人力和财力相对较小，但容易产生选择偏倚和信息偏倚。因此，在开展病例对照研究时应谨慎选取对照组，尽量选取客观、国内外公认的指标作为结局指标，在研究开始前对参与调查人员进行技术培训，保证研究质量。

3.队列研究（cohort study）：队列研究是将研究对象按照是否暴露于某种因素及其暴露程度分为不同的亚组，并随访观察一段时间，通过比较不同组别之间结局事件发生率的差异，从而推断暴露因素和结局事件之间有无因果关联的一种方法。队列研究是由“因”及“果”的统计推断方法，由于在研究结局发生之前收集暴露因素，可控制测量偏倚的发生，能够明确事件发生的时序，因果关联的强度较强。但由于随访时间可能会很长，样本量较大，通常所耗费的人力和财力较大，不适用于罕见病研究^［14］。例如，研究者想要探讨孕期体重增加是否是妊娠期糖尿病发病的危险因素。研究者可以开展队列研究，将孕妇人群作为研究队列，收集其人口学信息、既往史等资料，由接受过统一培训的研究人员测量身高、体重和空腹血糖等指标，对研究对象进行定期随访，按照“妊娠合并糖尿病诊治指南”中的诊断标准进行妊娠期糖尿病的诊断，运用多因素分析方法探讨孕期体重增加对妊娠期糖尿病发病的影响^［15］。

4.随机对照试验（randomized controlled trial）：随机对照试验是采用随机分配的方法，研究人员将受试者随机分为试验组和对照组，对试验组施加某个干预措施以观察一个或多个临床结局效应^［13］。其特点是有人为施加的干预措施，由于干预措施在前，效应在后，所以均是前瞻性研究；通过随机化分组可以将混杂变量的影响最小化，在一致的条件或环境下，观察干预效应来阐明因果关系。随机对照试验所得到的证据等级较高，但所耗费的财力和时间较多，且通常只能关注一个具体的研究问题，还有可能对受试者造成一定的危险。在随机对照试验开展之前应进行严格的方案设计，最好有专业的统计学专家加入，对方案的科学性、严谨性和安全性进行全面把关。例如，越来越多研究发现，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因^［16］。司美鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1受体激动剂，是目前公认的用于治疗2型糖尿病的降糖药物，且与体重减轻和低血糖风险相关^［17］。研究者想要探讨2型糖尿病患者口服司美鲁肽的安全性以及发生心血管不良结局事件的情况如何。研究者可以开展随机对照试验，纳入诊断为2型糖尿病且心血管风险较高的患者，根据其心血管疾病的风险水平进行分层随机分组，分为试验组和对照组。两组患者分别在标准治疗的基础上，运用双盲的方法，让试验组患者每日服用司美鲁肽进行药物治疗，对照组患者每日服用安慰剂治疗。研究人员定期对两组患者进行当面或电话随访，收集患者的临床资料和实验室检查结果，比较两组患者从随机分组至首次发生主要心血管不良事件的时间^［18］。

通过以上对4种常用临床研究设计类型的介绍可以发现，不同研究设计类型均有其对应的优缺点和适用范围，临床医护人员对于解决同一科学问题可以采用不同的设计类型，但不同设计类型的具体研究内容和研究目的是不同的，应根据研究的具体情况选择最为恰当的设计类型。笔者以探讨2型糖尿病与肥胖之间的关系为例，从4类设计类型的关键特征、研究内容和研究目的等方面进行具体介绍。

随着人们生活方式及人口老龄化的加速，我国2型糖尿病和肥胖的患病率均呈现逐年上升趋势，肥胖人群中糖尿病的患病率高达18.5%，显著高于我国成人糖尿病的患病率（11.6%）^［19］。因此，越来越多的研究者关注糖尿病与肥胖之间的关系。例如，肥胖与2型糖尿病发病之间是否有一定的相关性？肥胖或体重增加是否是2型糖尿病发病的独立危险因素？采用不同的临床研究设计类型，其关键特征、研究内容和目的会有所不同（表1）。

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表1

不同临床研究设计类型的关键特征、研究内容和目的比较（以2型糖尿病和肥胖之间的关系为例）

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不同临床研究设计类型的关键特征、研究内容和目的比较（以2型糖尿病和肥胖之间的关系为例）

研究设计	关键特征	研究内容	研究目的
横断面研究	同一时间对参与体检的人群进行调查	将参加体检的人群作为研究对象，调查其身高、体重和空腹血糖水平，计算不同体重的人群其2型糖尿病的患病情况	了解肥胖与2型糖尿病之间的相关性
病例对照研究	将确诊为2型糖尿病的患者作为病例组，选择与其基本资料相匹配的非2型糖尿病作为对照组	收集2型糖尿病（病例组）和匹配的非2型糖尿病（对照组）患者的既往体重、体质指数、饮食情况和其他基本资料，进行两组间的比较分析	探讨2型糖尿病患者发病的危险因素有哪些
队列研究	在开始研究时确定某社区人群作为研究对象，对其进行一段时间的随访	研究者测量一组研究对象体质指数的基线水平，通过定期随访，观察不同体重或体质指数的水平下发生2型糖尿病事件的情况	探讨肥胖是否是2型糖尿病发病的危险因素
随机对照试验	将确诊为2型糖尿病的患者随机分为试验组和对照组，对试验组采用干预措施	将研究对象随机分为两组，一组对象采用定制的饮食方案联合运动措施进行干预，另一组对象不进行额外干预，随访1年，观察两组人群体重和餐后血糖的变化情况	探讨饮食联合运动措施对2型糖尿病患者的干预效果

不同研究设计类型均有其对应的优缺点和适用范围，临床医护人员需要参考循证医学证据等级，结合自己的研究目的和研究阶段判断哪一种设计类型是获得研究结论最有效方法。

1.循证医学证据等级：英国Cochrane中心联合循证医学和流行病学领域专家，将临床研究设计类型分为5个证据等级，级别越低则研究所得到的证据强度越高，可用于预防、诊断、预后和治疗等领域的研究评价^［20］。其中，随机对照试验证据等级最高是Ⅰ级证据，是指南中主要推荐的证据；前瞻性队列是Ⅱ级证据；病例对照研究是Ⅲ级证据。

2.临床研究目的：尽管随机对照试验的循证医学证据等级最高，但是并不是每一个研究都适合采用随机对照试验的研究方法，临床研究设计类型应与研究目的有关，即需要回答的临床科学问题。研究问题是研究者想要解决的问题，通常来源于临床实践，经过凝练后转化为具体的、科学的、可研究的问题，常见的临床研究问题包括病因学问题、诊断性问题、预后性问题和干预性问题^［21］。病因学问题是评估疾病或并发症发生的危险因素或可能的病因，首选队列研究；诊断性问题是评估新的诊断方法与金标准相比的有效性，首选诊断试验；预后性问题是评估患者患病之后可能发展的各种结局情况，首选队列研究；干预性问题是评估各种干预措施的效果，如药物、手术、治疗方案和护理措施等，首选随机对照试验（表2）。

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表2

针对不同临床问题推荐的研究设计类型

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针对不同临床问题推荐的研究设计类型

临床问题	研究问题举例	推荐研究设计类型
病因学	问题1：2型糖尿病发病的危险因素有哪些？问题2：糖尿病足发病的危险因素有哪些？	队列研究>病例对照研究
诊断性	问题1：血清酮体在糖尿病急性并发症中的诊断作用？问题2：血肌酐在糖尿病肾病诊断中的作用？	诊断试验
预后性	血肌酐水平较高患者，其糖尿病肾病的发生率是否较高？	队列研究>病例对照研究
干预性	问题1：二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性？问题2：自我管理教育对2型糖尿病患者血糖控制的效果？	随机对照试验

3.临床研究阶段：临床研究根据其研究阶段常分为3类，包括探索性临床研究、培育性临床研究和验证性研究。探索性临床研究是初步探索临床是否是有潜力的科学问题，能够以更低的成本、更快的速度得到结论，常见的设计类型包括病例对照研究、回顾性队列研究和病例系列研究等。培育性临床研究是在已有初步证据的基础上，认为之前提出的科学问题很有可能是成立的，希望获得更高的内部真实性、更少的偏倚，以及相对较高的证据等级，常见的设计类型包括回顾性队列研究、前瞻性队列研究和小规模单中心的随机对照试验等。验证性临床研究是为了尽可能获取最高的证据等级，除了关注内部真实性外，还会关注研究结论的外推性，所需要的研究经费和研究资源较多，常见的设计类型包括大规模队列研究、多中心随机对照试验。

笔者以糖尿病研究为例，介绍了常用的临床研究设计类型及其适用范围，包括横断面研究、病例对照研究、队列研究和随机对照试验。横断面研究是描述性临床研究，能够描述疾病的分布和了解疾病与暴露因素之间的相关性。病例对照研究和队列研究均是探讨暴露因素与疾病之间的关系，两者“因”和“果”的时间顺序相反。相比于病例对照研究，队列研究所耗费的人力和财力较大，但所得到因果关联的强度较强。随机对照试验是通过随机化的方法减少混杂因素的影响，探讨干预措施的干预效果，其证据等级较高。掌握不同临床研究设计类型的定义、适用范围和具体实施方法对于临床研究项目的开展、偏倚控制和论文撰写均起着重要的作用。不同设计类型均有其对应的特点及优缺点，临床医护人员应结合研究目的、需要解决的科学问题、研究所处的阶段以及循证医学证据等级选择恰当的临床研究设计类型。希望为未来糖尿病及其他领域的临床研究设计类型选择和研究开展提供参考和依据。