糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，国际上有关糖尿病神经病变的共识和指南也在更新。基于此，中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组发布了《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）》（后简称共识）。共识中有关糖尿病神经病变分型较以往有了较大变化，而诊断筛查作为重点内容，也有部分更新，治疗则针对痛性神经病变做了重点介绍。因此，本文针对共识中有关糖尿病神经病变的分型、诊断筛查和治疗进行介绍。
糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症［1, 2］。随着对糖尿病神经病变临床研究的进展，国际上有关糖尿病神经病变的共识和指南也在更新。基于此，中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组发布了《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）》（后文简称共识）。共识中有关糖尿病神经病变分型较以往有了较大变化，而诊断筛查作为重点内容，也有部分更新，治疗则针对痛性神经病变做了重点介绍；筛查与诊断及治疗部分均归纳了要点提示。因此，本文针对共识中有关糖尿病神经病变的分型、筛查与诊断和治疗作一介绍。
有关糖尿病神经病变分型，国际和国内的共识或指南都有一些变迁，且不完全统一。在欧洲糖尿病学会糖尿病神经病变学组专家发表的《糖尿病神经病变定义、诊断、评估和治疗进展》一文中，主要讲述了糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）可分为典型和非典型两类，典型糖尿病神经病变即远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）［3］。2017年发布的《美国糖尿病学会糖尿病神经病变立场声明》［2］［简称2017年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）立场声明］则把糖尿病神经病变分为三个大类；2018年Tesfaye教授编写的牛津教材［4］及2019年威廉姆斯教科书［1］均采用2017年ADA立场声明的分型，Tesfaye教授把DPN亦称为DSPN［4］；而最近发布的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］中有关糖尿病神经病变的分型也采用了2017年ADA立场声明的分类方法；因此，本共识主要依据2017年ADA糖尿病神经病变立场声明及《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中的糖尿病神经病变分型，将糖尿病神经病变分为弥漫性神经病变、单神经病变、神经根或神经丛病变，而弥漫性神经病变又分为DSPN和自主神经病变，其中自主神经病变包括心血管、胃肠道、泌尿生殖道神经病变和泌汗功能异常等。DSPN和自主神经病变为常见的糖尿病神经病变类型，又以DSPN为最常见，约占糖尿病神经病变的75%。DSPN进一步分为小纤维神经病变（small fiber neuropathy，SFN）、大纤维神经病变及大小神经纤维均受累的混合纤维神经病变，其中，混合纤维神经病变为最常见的类型。
本共识中糖尿病神经病变的筛查与诊断主要是针对DSPN和自主神经病变。DSPN的诊断标准及诊断分层与《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》有关糖尿病神经病变的DSPN诊断基本一致，同时，还详细介绍了大纤维神经病变、SFN的5项筛查方法及常用的评估SFN的方法。在自主神经病变部分，详细介绍了各种自主神经病变的筛查和诊断。
DSPN是指排除其他原因后，糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征［2］。DSPN一般表现为对称性多发性感觉神经病变，从下肢远端逐渐向上发展，形成典型的“袜套样”和“手套样”感觉。DSPN若累及小纤维，则表现为疼痛和感觉异常；若累及大纤维神经则导致麻木以及位置觉异常。50%的糖尿病患者会出现DSPN导致的疼痛（亦称为痛性DSPN）。2型糖尿病患者在确诊时、1型糖尿病患者在确诊后5年均推荐接受关于DSPN的筛查，此后至少每年接受一次筛查。除此之外，还应将有周围神经病变症状的糖尿病前期患者纳入筛查范围内。DSPN的筛查评估包括详细的病史采集及5项筛查（踝反射、振动觉、压力觉、温度觉及针刺痛觉），其中踝反射、振动觉和压力觉用于评估大纤维神经功能，温度觉和针刺痛觉则用于评估小纤维神经功能。在临床工作中联合应用5 项筛查，两种或以上检查相结合，可提高检测DSPN的敏感性和特异性［6］。
DSPN的诊断主要是依据临床症状和体征；只有在临床表现不典型、诊断不明或疑有其他病因时，建议患者于神经内科专科就诊，或进行神经电生理检查评估。
DSPN诊断标准为：（1）具有明确的糖尿病病史；（2）在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变；（3）出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等，5项检查任一项异常；若无临床症状，则5项检查任意2项异常也可诊断；（4）除外其他原因所致的神经病变。
DSPN诊断分层：（1）确诊：有DSPN的症状或体征，同时神经传导测定或小纤维神经功能检查异常；（2）临床诊断：有DSPN的症状和1项以上阳性体征，或无症状但有2项以上阳性体征；（3）疑似：有DSPN的症状或体征（任意1项）；（4）亚临床：无症状和体征，仅神经传导测定或小纤维神经功能检查异常。
常用的评估SFN的方法包括：皮肤活检PGP 9.5免疫组织化学染色表皮神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）、定量感觉测定、角膜共聚焦显微镜、皮肤交感反应等。SFN诊断标准［7］为：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和临床体征，踝部IENFD改变和（或）足部定量感觉测定温度觉阈值异常，同时神经传导测定正常。
1. 心脏自主神经病变（cardiac autonomic neuropathy，CAN）：早期可无症状，只有通过深呼吸降低心率变异性（heart rate variability，HRV）才能检测到。晚期可表现为静息状态下心动过速、直立性低血压。可以采用HRV及体位变化时血压测定、24 h动态血压监测等方法协助诊断［2，7］。应对有微血管和神经并发症的糖尿病患者及无症状低血糖的患者进行CAN症状和体征的评估。CAN的诊断依据临床症状和（或）体格检查，常见症状包括心悸、头晕、虚弱无力、视力障碍、晕厥等。异常体征包括静息性心动过速、直立性低血压及HRV下降。诊断标准如下：（1）可能或早期 CAN：一项HRV结果异常。（2）确诊CAN：至少两项HRV结果异常。（3）严重或晚期 CAN：除HRV结果异常之外，还存在直立性低血压［8, 9］。
2. 胃肠道自主神经病变：胃轻瘫为主要的胃肠道神经病变，表现为恶心、呕吐、早饱、腹胀感及上腹疼痛［10, 11］。对有糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和（或）糖尿病肾病的患者应进行胃轻瘫的评估，筛查方法包括：（1）上消化道内镜和食管24 h动态pH值监测评估；（2）胃排空闪烁扫描；（3）胃电图；（4）胃排空呼气试验。其中，胃排空闪烁扫描为诊断胃轻瘫的“金标准”［12］。
3. 泌尿生殖道自主神经病变：表现为性功能障碍和膀胱功能障碍。性功能障碍在男性可导致勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）和（或）逆向射精，针对糖尿病患者每年应询问患者的性欲以及达到和维持勃起的能力，以筛查是否存在男性ED。膀胱功能障碍（亦称为神经源性膀胱）表现为尿失禁、夜尿多、尿频、尿急、尿潴留、排尿无力等。膀胱测压、超声检查及尿动力学检查等可辅助诊断［13, 14］。
4. 泌汗功能障碍：泌汗功能障碍作为远端SFN中最早可检测到的神经生理异常表现之一，越来越受到关注。近几年新发展的筛查和诊断工具包括：Sudoscan电导分析仪、神经贴片（Neuropad）等。传统的检测手段有定量泌汗轴突反射检测和皮肤交感反应。
其他自主神经病变（如无症状低血糖和瞳孔功能异常），与单神经病变以及神经根或神经丛病变，无特殊的筛查诊断工具，主要依赖于其特殊的症状体征或神经电生理检查，同时需要注意排除其他病因。
本共识中有关糖尿病神经病变的治疗，在针对病因和发病机制治疗部分，详细介绍了各类药物的治疗机制和用法用量，还增加了中药治疗，另外，重点介绍了痛性DSPN的治疗。
目前针对糖尿病神经病变的病因和发病机制治疗包括控制血糖、营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环及改善细胞能量代谢等；一些中药也可以用于糖尿病神经病变的治疗。
1. 控制血糖：T1DM及T2DM患者尽早积极控制血糖以预防或延缓DSPN及自主神经病变的发生。对于病情较晚期、有多种危险因素和共病的T2DM患者，应强化以患者为中心的综合管理以预防DSPN的发生。
2. 生活方式干预：在糖尿病前期、代谢综合征以及T2DM患者中，推荐生活方式干预用于预防DSPN的发生。
3. 营养神经：如甲钴胺，甲钴胺针剂500~1 000 μg/d肌内注射或静脉滴注2~4周，其后给予甲钴胺片500 μg，每日3次口服，疗程至少3个月。
4. 抗氧化应激：α-硫辛酸（简称硫辛酸），600 mg/d，疗程3个月；症状明显者先采用α-硫辛酸针剂600 mg/d静脉滴注2~4周，其后600 mg/d口服序贯治疗。
5. 抑制醛糖还原酶活性：依帕司他，成人剂量每次50 mg，每日3次，于餐前口服，疗程至少3个月。
6. 改善微循环：（1）前列腺素及前列腺素类似物：前列腺素E1脂微球载体制剂10 μg/d静脉滴注2周，然后序贯给予贝前列腺素钠20~40 μg，每日2~3次口服，连续治疗8周。（2）己酮可可碱：静脉注射或静脉缓慢滴注，一次0.1~0.2 g，每日1~2次，连续使用8周；口服的缓释片每日1~2次，一次0.4 g，连续使用8周。（3）胰激肽原酶：每日40 U，肌内注射，连续10 d，然后隔天肌内注射一次，连续治疗20 d作为一个疗程。口服制剂为120~240 U/次，每日3次，疗程3个月。
7. 改善细胞能量代谢：乙酰左卡尼汀，口服 250~500 mg，每日2~3 次，疗程6个月。
一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于糖尿病神经病变的治疗，如木丹颗粒、复方丹参滴丸。
1. 木丹颗粒：一次1袋（7 g），每日3次，饭后30 min服用，用温开水冲服。4周为一疗程，可连续服用两个疗程。
2. 复方丹参滴丸：每次15丸，每日3次，3个月为一疗程。
糖尿病神经病理性疼痛治疗包括药物和非药物治疗。
1. 药物治疗：（1）抗惊厥类药，如普瑞巴林、加巴喷丁等；（2）5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如度洛西汀、文拉法辛等；（3）三环类抗抑郁药，如阿米替林；（4）阿片类药物，如他喷他多和曲马多；（5）局部用药，如辣椒素贴片、利多卡因贴剂。治疗糖尿病神经病理性疼痛，应考虑首先选用普瑞巴林或度洛西汀。考虑到患者的社会经济情况、共患病和潜在的药物相互作用，加巴喷丁也可以作为一种有效的初始治疗药物。三环类抗抑郁药也可有效减轻糖尿病患者的神经病理性疼痛，但其发生严重不良反应的风险较高，故应谨慎使用。阿片类药物（包括他喷他多和曲马多）由于存在成瘾和其他并发症的高风险，不推荐作为治疗DSPN相关疼痛的一线或二线药物。
2. 非药物治疗：主要是针灸治疗和电刺激治疗。针灸治疗结合了祖国医学的理论，针灸镇痛在临床上已被广泛接受。电刺激治疗包括经皮神经电刺激治疗、脊髓电刺激治疗和调频电磁神经刺激等。
目前，糖尿病自主神经病变仍然缺乏有效的病因学治疗，治疗的重点仍然在于改善临床症状。
1. CAN：严重CAN的患者主要表现为直立性低血压，治疗目的在于减轻症状、延长站立时间、改善患者体能和增强日常活动能力，而非单纯地提高站立位血压。建议分4个步骤［15］：第一步，评估和调整目前用药，停用或减量使用可能加重直立性低血压症状的药物（包括多巴胺能药物、三环类抗抑郁药物、抗胆碱能药物及各种降压药物等）；第二步，非药物治疗措施；第三步，单药治疗；第四步，联合用药。迄今为止，获得美国食品和药品监督管理局批准的治疗直立性低血压的药物仅有米多君［16］和屈昔多巴［17］，另外推荐使用的药物为氟氢可的松［18］和吡啶斯的明［19］。
2. 胃肠道自主神经病变：改变饮食状态对改善胃轻瘫症状有帮助，比如少吃多餐，减少食物中纤维素的含量等。对于严重的胃轻瘫患者，美国食品和药品监督管理局目前仅批准了胃复安用于改善胃动力。
3. 泌尿生殖道自主神经病变：严格控制血糖能降低糖尿病患者ED的发生率，控制血压、血脂也有帮助。一线药物治疗包括磷酸二酯酶5型抑制剂，病情严重者可以采取经尿道前列腺素注射、海绵体内注射、真空装置、阴茎假体植入术等。糖尿病神经源性膀胱治疗方法包括：保守治疗、外科治疗、神经调节、神经电刺激等，胆碱能受体激动剂（氨甲酰胆碱）可用于逼尿肌无力患者，抗胆碱能药物（舍尼亭）可用于逼尿肌反射亢进患者。
综上所述，糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症，发病机制复杂，受累神经广泛，临床表现多样化，且治疗效果有限，因此早期防治非常重要。本共识基于国内外最新研究，系统总结了糖尿病神经病变的发病机制、分型、筛查与诊断和治疗等相关内容，有助于统一认识，加强早期筛查意识，促进早期干预，有效地防止糖尿病神经病变的发生发展。
所有作者均声明不存在利益冲突
