妊娠期高血糖（hyperglycemia in pregnancy，HIP）包括妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）和糖尿病合并妊娠，后者又包括妊娠期显性糖尿病（即孕期新诊断的糖尿病）和孕前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）^［1］。随着生活方式改变、超重或肥胖人群比例升高、女性生育年龄推迟，HIP的发生率持续升高^{［2, 3, 4］}。HIP不仅会增加母婴围产期不良事件风险，对母婴健康还存在明显的远期效应。为降低HIP对母婴健康的不良影响，国内外指南制定的妊娠期血糖控制目标均较非妊娠期成人糖尿病患者更为严格。然而，在常规临床实践中，HIP妇女中血糖控制达标率却很不理想。随着科技的进步，糖尿病管理新技术和新手段不断涌现，如持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）、持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）、人工胰腺、大数据和机器学习、基于互联网的团队医疗模式等，这些新技术的不断完善将为提高妊娠期血糖综合管理水平提供新的机遇。本文中我们对HIP血糖综合管理研究概况进行评述，并着重阐述上述新技术在HIP管理中的应用。

HIP不仅给母婴健康带来重大威胁，还可对子代远期代谢健康产生不良影响。研究显示，与正常孕妇相比，PGDM孕妇发生妊娠期高血压、子痫前期及剖宫产的风险显著升高，出现各种胎儿或新生儿不良结局的风险是正常孕妇的2~5倍^{［4, 5］}；即使在GDM妇女中，随着妊娠期血糖水平的升高，大于胎龄儿和围产期母婴不良结局的风险也显著增高^［6］。值得关注的是，无论是PGDM人群还是GDM人群的队列研究均显示，随着妊娠期血糖水平的升高，母婴不良结局的风险均呈线性升高，不存在风险显著增高的血糖拐点^{［7, 8］}。因此，孕期应尽可能使血糖控制在接近正常范围，这是改善母婴结局的最佳方式。有鉴于此，英国国家卫生与保健卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、美国妇产科医师学院、美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）、中华医学会妇产科学分会和中华医学会糖尿病学分会等国外、国内学术组织发布的指南均制定了非常严格的妊娠期血糖控制目标^［9］，其中2021年版的ADA指南甚至首次增加了1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）孕妇中葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）的控制标准^［10］。

然而，HIP孕妇实际血糖管理状况却令人担忧。一项英国PGDM前瞻性队列研究显示，以2015年NICE制定的妊娠期血糖控制目标作为标准，仅有14.3%的T1DM和37.0%的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）孕妇妊娠早期达到糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）<6.5%的目标；即使到妊娠中晚期，也仅有40.0%的T1DM和76.0%的T2DM孕妇达到HbA_1c<6.5%的目标^［11］。全国免费孕前检查计划是一项在我国开展的观察性研究，共纳入超过640万名备孕妇女。结果显示，在我国农村地区的备孕妇女中，糖尿病的知晓率仅为1.2%。在知晓罹患糖尿病的女性患者中，62.2%的患者达到备孕阶段的血糖控制目标；然而，在所有农村地区的备孕糖尿病患者中，空腹血糖达标率仅为0.75%^［12］。因此，无论国外还是国内，提高孕妇血糖综合管理水平的任务均十分艰巨且充满挑战。在科技迅猛发展的今天，我们需要在继续强调饮食控制、运动治疗、患者教育、血糖监测、药物治疗等传统管理策略的基础上，采用新技术和新手段来武装妊娠期血糖管理的照护团队，以期进一步提升妊娠期血糖管理水平，进而改善母婴结局。

1. CGM在改善HIP妇女血糖控制和母婴结局中的作用：CGM于1999年最初在美国被批准上市，经过20余年的技术发展，CGM的便捷性和准确性已有显著提高。常见的CGM设备包括：回顾性CGM（retrospective CGM，r-CGM），如美敦力公司的iPro 2；间歇扫描CGM（intermittent scanned CGM，is-CGM），如雅培公司的瞬感（FreeStyle Libre 2）；实时动态CGM（real time CGM，rt-CGM），如美敦力公司的卫士3（Medtronic Guardian 3）、德康的第5或6代（Dexcom G5/G6）等。

目前，评估CGM对PGDM孕妇妊娠期血糖控制和妊娠结局影响的高质量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）相对较少，且研究人群通常以T1DM患者为主。T1DM患者妊娠期使用CGM设备的研究（Continuous Glucose Monitoring in Women with Type 1 Diabetes in Pregnancy Trial，CONCEPTT）是一项国际多中心研究，旨在评估T1DM孕妇使用rt-CGM（每周佩戴时间大于6 d）与自我血糖监测（self-monitored blood glucose，SMBG）之间的差异。结果显示，rt-CGM显著提高妊娠中晚期TIR比例（分别为68%和61%），降低平均血糖波动幅度、血糖标准差等血糖波动指标。尽管TIR比例仅有小幅度提高，但可伴有新生儿结局的改善，其中包括大于胎龄儿和新生儿低血糖的发生率显著降低、新生儿住院时间明显缩短、新生儿重症监护治疗时间大于24 h的风险显著降低^［13］。该研究结果有两点重要提示：（1）合理使用rt-CGM可改善T1DM孕妇妊娠期血糖控制水平，从而带来母婴结局的改善；（2）提高妊娠期TIR比例是改善母婴结局的重要手段。然而，另2项RCT也探讨了使用rt-CGM或r-CGM对妊娠期血糖控制水平和母婴结局的影响，但未见到与CONCEPTT研究相似的结果^{［14, 15］}。导致上述研究结果不一致的可能原因包括：（1）rt-CGM使用时长的影响，即孕期rt-CGM使用时间越多，获益越多。譬如，CONCEPTT研究鼓励患者尽可能多使用CGM，而其他研究仅要求受试者间断使用CGM。（2）对照组高频率的SMBG在一定程度上削弱了rt-CGM带来的益处。例如，在Secher等^［14］的RCT研究中，CGM组和对照组SMBG均达到平均每日7次，而CONCEPTT研究虽然推荐所有患者每日7次SMBG，但最终未能报告患者实际SMBG的频率（即实际可能低于平均每日7次），这再次强调了血糖监测本身的益处，使用rt-CGM的优势包括增加血糖测定的依从性、提高血糖数据的可获得性和完整性等。（3）rt-CGM可带来及时的行为反馈效应。在Voormolen等^［15］的RCT研究中，使用的设备是r-CGM，不能产生及时的行为反馈，故r-CGM在改善血糖控制水平和母婴结局方面未见获益。

基于上述研究证据，2021年版的ADA指南推荐，对于T1DM合并妊娠妇女，可在SMBG的基础上使用CGM^［10］，但强调CGM不能取代SMBG。目前尚缺乏高质量RCT研究探讨CGM提供的TIR数据在GDM和T2DM合并妊娠妇女中的意义，这或许是未来的重要研究方向之一。此外，随着rt-CGM技术的进步和平均绝对相对差（mean absolute relative difference，MARD）小于10%且不需要末梢血糖校准的rt-CGM设备的问世，rt-CGM在妊娠期血糖管理中的地位将会进一步提升。

2. CSII在改善HIP妇女血糖控制和母婴结局的作用：CSII于1978年首先被用于治疗T1DM患者。此后，业界普遍对 CSII在HIP妇女血糖管理中的应用前景一直抱有很大的期望。理论上，CSII较每日多次注射（multiple daily injection，MDI）胰岛素治疗在血糖控制方面具有以下优势：（1）CSII的基础率调节更灵活，有助于减少夜间低血糖和空腹高血糖的发生、提高TIR比例。（2）在达到相同疗效的情况下，CSII较MDI节约每日胰岛素总剂量约10%~20%^［1］，较小的胰岛素日剂量可使患者低血糖和孕期体重增幅超标的发生风险降低。（3）胰岛素吸收和代谢在妊娠期间存在一定的变化，其中尤以短效或速效胰岛素的吸收延迟最为显著^［16］。因此，即使患者将餐前速效胰岛素的注射时间从餐前即刻提前到餐前15 min及以上，也较难克服妊娠期胰岛素吸收延迟的问题，并可能造成餐后血糖不达标。相比之下，CSII给予速效胰岛素是持续皮下输注的，并且可通过综合调整基础率和餐前大剂量的方式，在一定程度上克服了MDI的上述不足。

现有的RCT研究通常以T1DM孕妇作为主要研究对象，大多数研究并不能证明CSII在妊娠期血糖管理方面较MDI更具有优势。2016年发表的一篇Meta分析纳入1986至2005年发表的5项RCT研究，包括153名孕妇。结果显示，与MDI相比，CSII在妊娠期血糖控制和母婴结局方面未见显著获益^［17］。晚近，Nosova等^［18］总结了2010年以后发表的7项比较CSII和MDI对妊娠期血糖控制水平和母婴结局影响的研究（包括6项回顾性队列研究和1项RCT研究的次要终点分析），但无法得出明确的结论。其中，在某些研究中，CSII虽然可降低妊娠某个阶段的HbA_1c水平，但未发现母婴结局方面的获益^［19］。相反，在另一些研究中，CSII的使用甚至还与大于胎龄儿发生率增高相关^［20］。CONCEPTT研究的预设亚组分析显示，与MDI组相比，CSII组妊娠中晚期HbA_1c水平轻度升高，且孕妇发生妊娠期高血压的风险更高，新生儿出现低血糖和需要接受重症监护治疗的风险也更高^［21］。出现上述意外结果的可能原因之一是使用CSII方案时胰岛素剂量调整相对较为复杂，患者和医疗团队增加胰岛素剂量反而不如MDI方案及时，从而导致CSII组患者在妊娠24周时出现葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）较MDI组平均每日增加1.4 h。然而，需要强调的是，比较CSII和MDI两种治疗方式的优劣并不是CONCEPTT研究设计的主要研究目的^［21］。

CSII的精准度和实用性近年来有了显著提高，特别是近10年来各种CGM增强版的CSII还能够提供高血糖和低血糖报警、基础率暂停等功能，探索CSII在妊娠期血糖管理中的作用仍将是未来的热点研究问题。值得注意的是，在GDM和T2DM合并妊娠妇女中，目前尚缺乏高质量的头对头RCT研究比较CSII和MDI在妊娠期血糖控制水平、母婴结局、患者满意度、卫生经济学等方面的优缺点。

3. 混合闭环CSII系统和人工胰腺的临床应用前景：虽然CSII较MDI能够为胰岛素剂量调整提供更大的灵活性，但CSII剂量调整的复杂性在一定程度上也会影响其疗效的实现。随着CGM技术的进步，首先出现了CGM传感器增强型胰岛素泵（sensor enhanced pump，SAP），该设备在传统CSII的基础上，能够根据CGM设备的实时血糖数据，在判定患者出现低血糖时或根据血糖变化趋势预测患者即将发生低血糖的情况下，自动暂停基础率输注，待血糖回升至安全范围后再按照原设定参数输注胰岛素。近10余年来，混合闭环（hybrid closed loop，HCL）的CSII设备蓬勃发展，此类设备（如美敦力公司的670G、Tandem公司的Control-IQ等）提供两种工作模式。手动模式下的HCL设备工作方式与SAP相同，而在自动模式下该设备可根据实时的CGM监测数据和胰岛素输注情况，通过特定闭环算法自动计算并执行实时变更的基础率，故可将患者和医疗照护团队从设定和调整基础率的繁杂操作中解脱出来，患者仅需自行设置餐前大剂量。然而，出于安全因素和专利保护等方面的考量，目前已获准上市的HCL设备仍要求由医疗照护团队完成初始参数设置，且上述自动模式仅能在设备供应商允许的地域内使用。探讨HCL设备在T1DM合并妊娠妇女中使用的安全性报告最早发表于2011年^［22］。近期，英国Murphy教授团队先后开展了两项单中心、开放标签、自身交叉的RCT研究，均入选16例T1DM合并妊娠妇女，旨在比较HCL与SAP两种模式在上述人群中使用的优劣，但研究结果似乎也并不完全一致。2016年发表的第一项研究显示，与全天使用SAP模式相比，夜间开启HCL模式（日间仍为SAP模式）干预4周可使T1DM合并妊娠妇女夜间血糖TIR（3.5~7.8 mmol/L）比例显著升高15.2%（分别为74.7%和59.5%，P=0.002），但葡萄糖低于目标范围时间（time below range，TBR）比例在两组间未见显著差异^［23］。2018年发表的第二项研究显示，干预4周后，与全天使用SAP模式组相比，全天开启HCL模式组TIR和TAR比例无显著差异，但低血糖发作次数更少、TBR比例更低^［24］。造成两项研究结果不完全一致的可能原因包括样本量小、第二项研究中患者基线HbA_1c水平明显高于第一项研究。值得肯定的是，在研究结束后继续使用全天开启HCL模式的受试者中，75%的受试者仍愿意选择继续使用全天开启HCL模式的CSII直至产后，间接反映了受试者对该设备的满意度和信任度较高。目前HCL模式的CSII在T1DM合并妊娠妇女中的应用仍存在下列问题：（1）临床研究证据尚不充分，特别是缺乏母婴结局方面的数据；（2）已获准上市的HCL模式的CSII设备尚未设定针对妊娠期血糖控制目标和妊娠不同阶段特异性的基础率算法；（3）妊娠期CGM数据不能完全替代SMBG，故在一定程度上增加了患者的额外负担；（4）CGM和CSII对局部皮肤要求较高，且设备使用的复杂性也较高，故可能影响部分患者使用的满意度和依从性。

人工胰腺是CSII和CGM设备研发的终极目标。理论上，人工胰腺可根据血糖数据自行调整胰岛素基础率，且不需要患者自行设定餐前大剂量。此外，能够自动调整多种激素（如胰岛素和胰高糖素）输注速率的人工胰腺也在研发之中。随着CGM的精准性和可靠性的提升、更为智能化和个体化的基础率调整算法的引入、设备本身的精巧性和使用方便性的提高，HCL的CSII系统和人工胰腺在妊娠期血糖控制方面将具有巨大的应用前景^［25］。

4. 基于互联网技术平台的一站式血糖管理的团队照护模式：互联网在慢病管理方面具有独特的优势。在糖尿病领域，互联网可提供糖尿病相关知识培训、饮食和运动指导、食物热量计算、餐前大剂量在线向导、胰岛素注射和血糖监测设备的使用指导、血糖记录和数据分析等。随着5G技术的推广和人工智能技术的进步，已有HCL设备将CGM数据上传到云处理器，并结合大数据和患者个体化的血糖谱特点，从而实现调节基础率或自动追加餐前大剂量^［25］。通过互联网医疗，糖尿病照护团队可直接根据患者SMBG数据或上传云端的CGM数据指导患者调整降糖治疗方案。例如，采用线上医疗的方式，可减少PGDM妇女妊娠期的就诊次数，与常规门诊随访组相比，其在血糖控制水平和母婴结局方面未见显著差异^［26］。此外，云端血糖数据还可分享给患者授权的家属，从而积极调动患者的家庭支持。然而，目前基于互联网的血糖管理模式尚在发展中，患者常需在不同的网站或应用软件中进行注册以获得不同的服务，特别是目前我国大多数患者血糖监测数据不能与医疗管理团队直接进行对接，在一定程度上会造成降糖治疗方案调整不及时。尽管如此，逐步建立基于互联网技术平台的一站式血糖管理的团队照护模式是未来发展方向，需要国家有关部门适时进行顶层设计，并出台相关的配套管理政策。针对HIP妇女的血糖管理方案，应从备孕阶段开始并持续到产后。规范统一的互联网技术平台不仅可为患者提供综合、全面、个体化的医疗服务，还可成为信息收集的渠道，为改善HIP妇女血糖控制和母婴结局提供丰富的临床经验，有助于建立该医疗服务领域的健康大数据。

综上，妊娠期血糖控制水平对围产期母婴结局和子代远期健康均可产生显著影响。提高妊娠期血糖控制水平目前仍面临巨大的挑战。因此，要在充分重视健康教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗、家庭支持等传统管理模式的基础上，合理应用CGM、CSII、HCL模式的CSII等诊疗新技术，并积极利用基于互联网技术平台，探索建立一站式血糖管理的团队照护模式。基于互联网的健康指导和线上医疗平台具有显著的优势，可最大限度增加患者血糖控制的积极性、方便性及依从性，有助于改善妊娠期血糖控制水平和母婴结局，这是今后需要加强临床研究和临床推广的方向。