最新数据显示，我国2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率达12.8%，其中糖尿病前期达35.2%^［1］。随着对性腺疾病认识的深入，糖尿病合并性腺疾病的患病率也在逐年增高，文献报道，我国男性T2DM患者发生性腺功能减退者占32%，国外达40%^［2］。糖尿病患者合并性腺疾病越来越受到人们的重视，因为它不仅影响生活质量，而且增加心脑血管疾病的风险和全因死亡率。本文从病因、疾病特点、治疗三个方面阐述T2DM与性腺疾病间的关系，为临床诊治此类疾病提供思路。本文主要探讨T2DM与男性性腺疾病。

1.肥胖：流行病学证据表明，85%的成年T2DM患者伴有肥胖^［3］，在我国腹型肥胖T2DM患者占45.4%^［4］，肥胖是T2DM主要病因之一，而且与男性性腺功能减退密切相关。一项对423例T2DM男性患者14年随访研究发现，睾酮水平与体重指数（body mass index，BMI）呈显著负相关^［5］。肥胖者体内白色脂肪组织增加，含有的芳香化酶水平较高，该酶是雄激素转化为雌激素的重要限速酶，导致雌激素转化增加，升高的雌激素抑制下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）轴，下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）以及黄体生成素（luteinizing hormone，LH）/促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）脉冲波幅明显下降，睾酮生成减少^［6］，这种HPG轴损伤机制在青春期肥胖男孩中已经存在，尤其在重度肥胖者中，多种激素，如雌二醇、胰岛素、瘦素等，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）在其中发挥重要作用^［7］。

2.炎症介质：炎症介质在T2DM及性腺疾病发生发展中均发挥着重要作用。Giagulli等^［6］报道炎症介质如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6能够抑制GnRH和LH的分泌，并参与睾丸形态的破坏、生精管直径的减小、上皮和生殖细胞萎缩和凋亡；TNF-α和IL-6影响睾丸间质细胞类固醇激素和睾酮合成；其他细胞因子如抵抗素和内脂素，可能通过诱导IR抑制HPG轴；Kupelian等^［8］研究显示，游离睾酮浓度与C反应蛋白浓度呈负相关，这些都表明炎症介质在性腺疾病中起着重要作用。

3.血糖波动：睾酮水平与血糖波动呈显著负相关。血糖波动大引起机体氧化应激反应增强，糖基化终末产物大量形成，抑制氧自由基清除，大量氧自由基在体内堆积破坏睾丸组织，干扰睾酮合成和分泌，减少间质细胞与生精细胞的数量，导致睾酮下降；血糖波动容易出现各种糖尿病并发症，而并发症如终末期肾病对性腺功能也会产生影响，文献报道，终末期肾病可以导致HPG轴功能减退，睾酮水平降低，同时合并抗苗勒氏管激素水平的降低，睾丸支持细胞、间质细胞功能障碍^［9］。

1.低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism，HH）：多项研究显示，HH是T2DM合并性腺功能减退的主要类型，近三分之一的T2DM合并HH^［10］，其主要原因可能是IR、炎症、氧化应激等导致下丘脑分泌GnRH及垂体前叶合成和分泌LH减少所致^［11］；而低睾酮、低促性腺激素可能通过增加内脏脂肪和IR导致代谢紊乱加重，引起血糖进一步升高，两者之间存在恶性循环^［12］。

T2DM合并HH主要表现为性欲减退、勃起功能障碍、乏力，其中勃起功能障碍的比例高达74%，其次为性欲减退为64%，乏力为63%。研究还发现T2DM合并HH的冠心病（coronary artery disease，CAD）发病风险明显增高^［13］，Raza等^［14］评估了T2DM并性腺功能减退与CAD的关系，发现T2DM合并CAD患者性腺功能较未合并CAD患者明显减退，CAD患者的睾酮及促性腺激素显著低于无CAD患者，发现性腺功能减退与CAD呈正相关，低促性腺激素、低睾酮是CAD的危险因素。

2.高促性腺激素性性腺功能减退症：此处我们主要探讨Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome，KS）。KS合并T2DM患病率为10%~39%。KS容易合并糖尿病发病的机制包括：（1）位于X染色体上的雄激素受体（androgen receptor，AR）中CAG重复序列的数量，重复次数越多AR越不敏感，影响BMI和胰岛素敏感性^［15］；（2）与X染色体额外拷贝有关，额外染色体产生的基因剂量效应，引起睾丸曲细精管发生玻璃样变性^［16］。

传统的KS主要表现为睾丸小而硬、生精障碍、男性乳房发育、身材过高、低睾酮和高促性腺激素，常见的染色体核型为47，XXY。KS合并T2DM有其特殊临床表现^［17］：（1）身材更高、体重更重（P<0.05），且体重差异的显著性远大于身高差异的显著性；（2）LH、FSH明显升高及睾酮明显降低、雌激素/睾酮比值明显升高，雌激素/睾酮比值与胰岛素之间存在较强的相关性，雌激素/睾酮比值升高，可能进一步导致胰岛素缺乏^［18］；（3）糖化血红蛋白较高，平均12.5%，空腹胰岛素增加，胰岛素敏感性下降，大多数患者最终需要胰岛素治疗。

3.Prader-Willi综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）：PWS合并T2DM的患病率为7%~25%^［19］。PWS合并糖尿病的机制包括：（1）胃饥饿素浓度升高和生长激素分泌受损。胃饥饿素是一种促食欲激素，可引起过度进食和体重增加；重度肥胖是PWS患者发生T2DM的重要危险因素，同时生长激素分泌减少加速了肥胖的发生；（2）PWS患者胰腺的迷走神经传出张力受损，导致胰岛β细胞功能障碍；（3）PWS患者激素前转化酶缺乏导致胰岛素原转化为胰岛素的过程受损，胰岛素水平降低^［20］。

PWS合并T2DM特点^{［21, 22］}：（1）多在成年发病，66例PWS患者的队列研究显示，合并T2DM的平均年龄（20.0±8.2）岁，年龄越小，糖尿病发生率越低，文献报道在18岁以下的PWS患者中，仅有2%的患者发现T2DM；（2）肥胖发生率高，一项来自韩国211例PWS患者资料显示，合并糖尿病的患者肥胖比例（分别为73%和40%）及BMI［分别为（35.7±9.2）和（28.3±8.9）kg/m²］较不合并糖尿病者明显增高。

1. 睾酮治疗：无论HH还是高促性腺激素性性腺功能减退症都表现为睾酮水平下降，而睾酮下降是男性性腺功能减退的重要指标。国际男科协会推荐以12 nmol/L为分割点，血清总睾酮水平>12 nmol/L不需治疗，≤12 nmol/L伴雄激素减退症状的男性患者应当考虑睾酮替代治疗（testosterone supplementation therapy，TST）^［23］。TST优点：（1）改善血糖，Heufelder等^［24］对32例代谢综合征患者的研究发现，联合睾酮治疗组的胰岛素敏感性较单纯饮食运动组大幅提高，稳态模型评估胰岛素抵抗指数下降15%，餐后血糖及T2DM患者的比例都得到了不同程度下降；（2）改善男性勃起功能、性欲，提高性生活质量；（3）改善大血管不良事件。俄罗斯的一项研究发现，T2DM合并性腺功能减退患者缺血性卒中发病率达66.3%，而TST明显改善脑血管病变，降低CAD患者的全因心血管死亡率^［25］。一般采用口服十一酸睾酮80~160 mg/d，隔3、6、12个月评估治疗效果，监测前列腺特异抗原、红细胞压积，以后每年评估直至停药，前列腺肿瘤是TST的禁忌证。

2. 5型磷酸二酯酶抑制剂：5型磷酸二酯酶抑制剂是治疗糖尿病合并男性勃起功能障碍的一线用药，主要通过抑制5型磷酸二酯酶发挥作用。常用的药物有西地那非、他达那非、阿伐那非和伐地那非。糖尿病合并性腺功能减退患者会出现一氧化氮的减少，这类药物可以提高一氧化氮水平，改善血管内皮细胞的功能，缓解全身慢性炎症反应并增加血清中雄激素水平^［26］。

3. GLP-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）：GLP-1是小肠L细胞分泌的一种肠道激素。GLP-1RA可降低血糖，改善胰岛素敏感性，并且对肥胖的T2DM伴性腺功能减退患者有很好的减重效果，尤其适合PWS。研究发现，在GLP-1RA治疗6个月后，51例PWS男性患者体重减少2.27 kg，睾酮、糖化血红蛋白均有改善^［27］。

4. 其他：芳香化酶抑制剂可升高睾酮水平，但长期用药对骨密度有一定影响，易引起骨代谢紊乱。另外一项研究发现糖尿病合并性腺功能减退的患者长期注射kisspeptin-10会引起血清睾酮水平升高^［28］。

综上所述，T2DM与性腺疾病相互影响，糖尿病增加性腺疾病发病率，性腺疾病会导致糖代谢异常加重。随着糖尿病合并性腺疾病患病率的不断增加，建议在T2DM人群进行常规性激素检查，尤其是睾酮测定，早期干预治疗，对于改善患者勃起功能、性欲、降低心血管事件风险都有明显获益。但是目前国内外尚缺乏关于糖尿病和性腺疾病大型临床数据研究，现有的研究较多的是关于男性性腺功能减退，针对女性的研究很少，希望会有更多关于糖尿病合并女性性腺疾病的研究，提供更多临床诊治思路。