天津妊娠期糖尿病预防项目始于1998年，监测了市内6区的妊娠期糖尿病（GDM）的患病率，探索了GDM的危险因素，研发了GDM预测模型。该项目发现，孕15周内生活方式干预可降低20%的GDM风险；强化生活方式干预GDM可改善妊娠结局，降低巨大儿发生率；GDM增加母亲产后糖尿病风险，其峰值在产后3~6年和40岁之前；妊娠期干预GDM对母亲产后糖尿病无效，但产后3年内生活方式干预可降低糖尿病危险因素及43%的糖尿病风险；GDM后代儿童期肥胖增高，但孕期干预GDM对后代婴幼儿期及儿童期肥胖无效。我们呼吁建立连续的，贯穿于孕前、孕中及产后的GDM综合防控策略。
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1961年，美国波士顿的O′Sullivan描述了孕期出现的一种无症状、一过性的高血糖现象。对于大多数孕妇来说，孕期高血糖这一症状在产后迅速得到缓解并恢复正常；但这类妇女在产后随访5.5年的时间内发生糖尿病的比例可高达67%［1］。O′Sullivan命名此病为妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。本文基于天津妊娠期糖尿病预防项目，系统地介绍GDM筛查与管理系统的建立及患病率的监测、GDM的危险因素及预测、干预效果与时机、GDM与不良妊娠结局、强化GDM管理改善不良结局的效果、GDM对远期母亲健康及后代健康的影响、干预对远期母亲糖尿病及后代健康的预防效果等方面。
天津妊娠期糖尿病预防项目始于1998年12月，由市内6区的社区医院筛查与转诊系统及天津市妇保所设立的GDM门诊组成。孕妇于孕26~30周在社区医院使用50 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）进行筛查（2000年后筛查时间改为孕24~28周）。50 g OGTT 1 h血糖≥7.8 mmol/L则为阳性，阳性者需转诊至天津市妇保所GDM门诊进行75 g OGTT。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）1999糖尿病诊断标准对OGTT结果进行解读，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L或糖负荷后2 h血糖（2-hour postprandial glucose，2hPG）≥11.1 mmol/L诊断为糖尿病；2hPG≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L诊断为糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT），糖尿病或IGT均定义为GDM［2］。天津妊娠期糖尿病预防项目于2010年10月转用国际糖尿病与妊娠研究小组（International Association Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG）标准对GDM进行诊断［3］。我们的监测数据显示，自建立系统以来，天津市内6区GDM的患病率在10余年间呈现快速上升的趋势（图1）［4, 5］。
1. 危险因素：天津1999年妊娠队列数据显示，孕妇年龄偏高、孕期体重指数（body mass index，BMI）增加、孕期增重较多、有糖尿病家族史（一级亲属）和孕期吸烟将增加GDM风险，而身高对其具有保护作用［2］。在2010—2012年的妊娠队列数据中进一步发现，身高偏低（即<158 cm）会加剧超重对GDM的影响［6］。孕妇血压升高、汉族和非AB血型均会增加GDM的风险［5，7］；孕早期血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平与GDM呈正相关，并且高水平的ALT可以促进超重致GDM的作用［8］。
我们团队还探索了社会经济地位、生活方式和GDM的关联，结果发现，社会经济地位偏低的人群（低收入和高中及以下教育程度）发生GDM的风险较高，主要是由于其孕前BMI较高而非孕期增重较多，这提示通过孕前糖尿病教育可预防孕前高BMI的形成，从而有助于降低此组人群发生GDM的高风险［9］。我们还发现，孕妇在工作场所或家庭暴露于二手烟也可增加GDM风险，并且被动吸烟可放大孕前肥胖的致GDM作用［10］。妊娠期睡眠时长较长或较短以及睡眠质量中下均会增加GDM发生风险［11］。同时，孕期在家静坐超过2 h也会增加GDM风险；而孕期进行中高水平活动可降低GDM风险［12］。
2. GDM的预测：探索GDM的危险因素不但对寻找病因有帮助，还可以利用这些危险因素进行GDM的早期预测，从而发现GDM高风险人群，并更有效地利用医疗卫生资源开展干预，预防GDM的发生。在这方面，我们团队研发了孕早期GDM预测模型：GDM危险评分=0.094 1×年龄（岁）+0.127 8×BMI（kg/m2）+0.009 3×收缩压（mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）+0.681 6×Log10（血清ALT，U/L）+0.512 9×糖尿病家族史（是=1，否=0）-0.027 0×身高（cm）-5.746 9。
在验证队列中，预测概率与实际概率没有显著差异，受试者工作特征曲线下面积达到0.71。为进一步提高预测准确度，我们团队运用机器学习方法研发了GDM预测模型［13］。机器学习算法研发的预测模型可提高预测精度，将受试者工作特征曲线下面积提高到0.74（P<0.001）。此机器学习预测模型可在线获得（https：//liuhongwei.shinyapps.io/gdm_risk_calculator/）。
3. 生物标记物及预测价值：肠道菌群在回肠末端转化初级胆汁酸为次级胆汁酸，也将胆碱、甜菜碱和左旋肉碱转化为三甲胺，三甲胺进一步在肝脏酶的作用下转化为氧化三甲胺。我们团队研究发现，孕早期血清次级胆汁酸甘氨熊脱氧胆酸≤0.07 nmol/ml和脱氧胆酸≤0.28 nmol/ml极大增加了GDM风险［14］，并且放大了溶血磷脂酰胆碱（18∶0）≥18.0 nmol/ml与GDM的关联，而后者是GDM最强的预测因子［15］。在孕早期，血清胆碱浓度≤110 nmol/ml和>270 nmol/ml、甜菜碱≤200 nmol/ml和左旋肉碱≤112 nmol/ml也与GDM呈现强关联，三甲胺与GDM则呈线性正相关，并可能具有因果联系［16］。体内高浓度的三甲胺还与低浓度的神经酰胺存在交互作用，高浓度的三甲胺增强了神经酰胺与GDM的关联［17］。现今多组学研究的运用（例如基因组学和代谢组学联合分析）将会充分促进GDM病因学研究的进展。在GDM预测评分中，这些生物学标记物的纳入也会极大地改善预测的精度［15, 16］。未来，多组学研究对精准预防GDM必将具有重大意义。
许多研究团队都开展了随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），以验证孕期膳食和运动干预是否可以有效预防GDM的发生。北京杨慧霞教授团队进行了一项孕早期预防GDM的RCT，该研究发现，运动这一干预手段可有效降低GDM发病率［18］。我们团队据此进行了荟萃分析，纳入了2015年9月之前发表的29项RCT（11 487例），发现孕期膳食或运动干预可降低18%的GDM风险［19］；亚组分析发现，在孕15周之前的膳食或运动干预可以降低20%的GDM风险；然而运动干预在孕15周以后没有发现显著效果。因此，开展早期干预是降低GDM风险的关键所在。另一方面，我们也注意到这样的早期干预所取得的效果十分有限，如何找到更有效的干预方法仍任重道远。
国内外许多研究都报道了GDM的不良妊娠结局。它们共同暴露出的问题主要是：研究人群中所涉及的糖尿病教育和干预对研究结局的影响无法被准确计算。我们团队在建立天津1999年的妊娠队列时，当地还没有系统开展GDM的干预与治疗。于是在此背景下，我们团队报道了孕期IGT对妊娠结局的影响：IGT孕妇较正常孕妇的妊娠高血压疾病危险性增加2.10倍，胎膜早破危险增加10.1倍，臀位分娩危险增加3.47倍，早产危险增加6.42倍和巨大儿危险增加2.42倍［20］。
高血糖与不良妊娠结局研究是在9个国家进行的由15个中心共同参与的大型双盲队列（25 505例）［21］，研究发现，母亲血糖与巨大儿和脐带血清C肽高呈线性相关；孕期高血糖和剖宫产、早产、肩难产、产伤、新生儿强化治疗和胆红素血症具有独立相关性。孕期FPG、糖负荷后1 h血糖和2hPG与这些结局的关联没有明确的阈值［21］。因此，基于共识，专家推荐使用IADPSG作为GDM的诊断新标准［3］。此标准获得了WHO和美国糖尿病学会等机构的支持，成为目前使用最广泛的GDM诊断标准。与WHO 1999标准相比，IADPSG标准会诊断出更多的高FPG孕妇，而遗漏少量高2hPG孕妇。故随之而来的问题是：这套新标准多诊断出来的孕妇是否具有同样或更差的妊娠结局？我们团队对此进行了比较，结果显示：经IADPSG标准诊断出的GDM孕妇发生巨大儿的风险是仅被WHO 1999标准诊断的2.65倍，大于胎龄儿风险为2.23倍；但妊娠高血压疾病和早产风险在这两组间未见显著差异［22］。因此，采用IADPSG标准将诊断出更多具有分娩巨大儿和大于胎龄儿高风险的孕妇。
几个国外团队为验证孕期干预是否可以改善妊娠结局进行了RCT。澳大利亚的一项RCT以及美国的多中心RCT均发现强化干预可降低新生儿出生体重、巨大儿和大于胎龄儿的发生风险［23, 24］。在国际糖尿病联盟的支持下，我们团队在天津市也开展了相关的RCT：将IADPSG标准诊断的700例GDM孕妇进行随机分配，339例孕妇接受强化干预（膳食、运动和血糖监测，三次个体指导和两次群组糖尿病教育），余下361例接受常规治疗（一次群组糖尿病教育）［25］。结果显示，干预组新生儿出生体重平均下降了98 g（P=0.021），巨大儿风险降低了34%，大于胎龄儿风险降低了34%［25］。
GDM不但会增加围产期并发症的风险，也会增加产妇远期代谢性疾病发生的风险。近来，我们团队的荟萃分析表明，具有GDM病史的女性产后发生糖尿病的相对风险是无GDM病史女性的7.76倍；亚组分析表明，糖尿病发生风险的时间峰值位于产后3~6年，风险高达16.50倍［26］。另外，与无GDM病史的产妇相比，GDM妇女产后面对的远期心血管危险因素也显著增多。在这一方面，我们团队的荟萃分析显示，GDM孕妇产后远期发生心血管和脑血管疾病的风险分别是无GDM孕妇的2.09和1.25倍［27］。
GDM不仅对妇女本身的健康具有长期不利影响，对其子女也具有远期不利作用。目前少有研究针对母代GDM暴露与后代（尤其是小于5岁）生长发育之间的长期关联进行检验。我们团队据此建立了天津GDM孕妇及后代的长期随访队列，随访数据显示：母代暴露于GDM环境的后代在3~7岁时发生超重、肥胖和高血压的风险显著增加［28］。
由于具有GDM病史的女性产后罹患糖尿病和心血管疾病的相对风险较高，因此，孕期或产后以生活方式为基础的干预措施是否可降低该风险是当前的关键公共卫生问题之一。目前已经完成的4项RCT没有一项观察到针对GDM孕妇的强化干预（生活方式干预和必要的胰岛素治疗）可有效降低产后糖尿病发生的风险［29］。我们团队对参与天津妊娠期糖尿病预防干预研究项目的孕妇进行了产后随访，随访时长为9.4周，也没有观察到孕期强化干预可减少产后糖尿病和糖尿病前期的发生风险，同时也未发现对FPG、2hPG水平具有显著改善［30］。既然孕期进行的GDM干预对预防产后糖尿病无效，那么值得进一步思考的问题是：产后进行的生活方式干预是否对其有效？我们对此进行了荟萃分析，数据显示：产后干预可使远期糖尿病发生的风险降低43%［29］。在欧洲糖尿病研究基金会的资助下，我们开展了天津GDM预防计划。该研究在产后3年内招募了1 180例具有GDM病史的妇女，将其随机分配进入干预组和对照组［31］，结果显示，产后为期1年的生活方式干预对减重具有明显的效果；且对基线时就超重的妇女来讲，该影响最为显著［32］。另外，1年生活方式干预对减少腰围、降低BMI、体脂率和空腹胰岛素水平也有显著效果。
母亲患有GDM对后代的健康具有长期影响，包括增加青春期或成年早期出现超重或肥胖的可能，并在年轻时发生糖耐量异常、血脂异常、罹患2型糖尿病和高血压的风险较高。因此，另一个关键问题是：孕期GDM强化干预是否可以降低后代儿童期肥胖以及成年后糖尿病和代谢性疾病的发生风险？这一方面，我们观察了GDM患者后代出生后2年内的生长发育情况，发现孕期GDM强化干预对后代的体重没有任何影响［33］。GDM是导致肥胖和糖尿病风险增加的代际恶性循环的重要原因。为预防糖尿病的发生，开展产后干预的高危人群不仅应包括具有GDM病史的妇女，同时也应包括她们的后代，并检验针对这类人群开展的产后干预是否也能有效预防后代儿童期肥胖的发生。遏制GDM妇女的后代在儿童期发生肥胖将有望大大地减轻成年后代谢性疾病及心血管疾病的负担。
综上，妊娠时机体为适应生理性变化而呈现胰岛素抵抗状态，同时该阶段也是一个良好的窗口期。GDM是妊娠期间出现的以血糖升高为主要表现的代谢性疾病，可导致多种不良妊娠结局，但其影响不因妊娠终止而停止。孕早期膳食、运动干预可略微减少GDM发生的风险，并且针对GDM孕妇的孕期干预可改善妊娠结果；但对GDM妇女产后糖尿病和糖尿病前期，以及后代婴幼儿期、儿童期肥胖预防的效果并不明显。因此，需要一种连续的干预手段，贯穿于孕前及孕早期以预防GDM的发生；同时于孕期和产后3年内及时采取措施，以预防GDM妇女产后糖尿病及后代儿童期肥胖的出现。这种连续的综合干预策略可能在应对不断上升的GDM疾病负担上更为有效。
全球各地参与此系列研究项目学者，尤其是天津妇女儿童保健中心以及其前身天津妇女保健中心的许多领导和一线人员和天津市中心6区的妇女儿童保健中心、社区医院的一线人员
所有作者声明无利益冲突
