成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）是指临床早期不依赖胰岛素治疗，以胰岛β细胞遭受缓慢自身免疫损害为特征的糖尿病类型。LADA是最常见的成人自身免疫糖尿病，我国LADA患者占初诊表型为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的8.6%^［1］。2012年中华医学会糖尿病学分会发布了《关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）诊疗的共识》（简称旧版共识）^［2］。近十年间，LADA愈发受到学界关注，国内外LADA研究取得了诸多重要进展，为LADA的临床诊疗提供了新技术和新证据。基于此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会和国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）组织全国专家进一步修订，发布了《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）》（简称新版共识）^［3］。笔者从LADA的诊断、临床表现、分型及治疗等方面解读新版共识更新要点，并与国际LADA专家共识^［4］对比。

1.诊断标准纳入胰岛自身免疫T细胞阳性：新版共识建议，满足以下3条标准可诊断LADA，包括：（1）发病年龄≥18岁；（2）胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。与旧版共识相比，新版共识将胰岛自身免疫性T细胞阳性纳入诊断标准。1999年，Brooks-Worrell等^［5］利用细胞免疫印迹技术，首次报道部分T2DM患者存在对胰岛自身抗原反应性T细胞，这些患者胰岛β细胞功能比胰岛自身抗原反应性T细胞阴性的患者更差。张翼等^［6］利用酶联免疫斑点技术发现，胰岛抗体阴性而胰岛抗原特异性T细胞阳性患者的空腹C肽显著低于胰岛自身抗体和胰岛抗原反应性T细胞双阴性的患者，提示胰岛抗原反应性T细胞可以在胰岛抗体阴性的患者中进一步识别存在胰岛自身免疫病变的患者^{［6, 7］}。基于以上证据，新版共识将胰岛自身免疫性T细胞作为LADA诊断标准之一。

2.新增LADA诊断路径：新版共识建议对所有新诊断T2DM患者筛查谷氨酸脱羧酶自身抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）。对GADA抗体阴性的患者，如果临床疑似LADA，包括有1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）或自身免疫性疾病家族史、体重指数（body mass index，BMI）<25 kg/m²、起病年龄 <60岁，应进一步筛查蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（islet cell antigen 2 antibody，IA-2A）、锌转运体8自身抗体（Zinc transporter 8 antibody，ZnT8A）和跨膜蛋白7自身抗体（Tspan7A）或胰岛抗原特异性T细胞（有条件）。GADA是LADA患者最常见的抗体，国际共识和我国共识均推荐以GADA作为LADA初筛抗体。但与国际共识相比，我国LADA共识对临床疑似LADA标准的BMI截值（25 kg/m²）低于国际LADA共识（<27 kg/m²）。东亚人群BMI总体低于高加索人群。根据2016年我国多中心流行病学调查数据，BMI<25 kg/m²可覆盖至少75%中国LADA患者^［8］，故新版共识将BMI设定为25 kg/m²。此外，新版共识将Tspan7A纳入作为LADA的筛查抗体。Tspan7A是新型胰岛自身抗体。我国LADA患者Tspan7A阳性率为21.4%，在GADA、IA-2A和ZnT8A基础上增加Tspan7A检测，可将多抗体阳性的LADA患者比例从22%提升至32.4%，并有利于早期识别胰岛β细胞衰竭风险高的LADA患者^［9］。

新版共识新增对LADA自然病程的介绍，LADA自然病程分为4个阶段，即遗传易感期、免疫反应期、临床非胰岛素依赖期、临床胰岛素依赖期^{［10, 11］}。LADA自身免疫的启动早于临床诊断，自身免疫所致胰岛β细胞功能减退是推动LADA病情进展的关键。然而，目前LADA遗传易感期的研究鲜少，还有待未来开展更多的研究。

近年多个大型队列研究为LADA的并发症提供了宝贵数据，新版共识指出，LADA的肾病及视网膜病变患病率随疾病进展而增加^{［12, 13, 14, 15, 16］}，LADA动脉粥样硬化性心血管疾病患病率及死亡率与T2DM相似^{［15, 16, 17, 18, 19］}。此外，LADA易伴发其他自身免疫病或自身免疫相关抗体，最常伴发甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）及自身免疫性甲状腺疾病。2008年我国基于人群的研究报道，LADA患者TPO-Ab阳性率高达16.3%^［20］，因此，新版共识建议常规筛查其甲状腺功能和甲状腺自身抗体。

LADA临床表现具有高度异质性。GADA滴度、胰岛抗体种类和起病年龄与LADA临床表型密切相关。新版共识增加以GADA滴度、不同抗体类型和起病年龄区分LADA亚型。全国多中心LADA China研究发现，高GADA滴度（>180 U/ml）患者的临床特征类似经典T1DM，表现为胰岛β细胞功能更差，较少合并代谢综合征，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）遗传易感背景更强；而低GADA滴度LADA患者的临床表型类似于T2DM^{［21, 22］}。此外，新版共识以60岁为界，将LADA分为成年LADA与老年LADA。相较老年LADA，成年LADA患者胰岛β细胞功能更差、胰岛素抵抗程度较轻，合并代谢综合征较少；HLA遗传背景明显不同^［23］。

学界对LADA的分型归类存在争议。2019年世界卫生组织将LADA归类于混合型糖尿病^［24］，而2020年的美国糖尿病学会将LADA归类于T1DM^［25］。LADA临床表型虽与T2DM重叠，但病理机制与T1DM相似，均为胰岛自身免疫紊乱致β细胞破坏。LADA患者和大鼠模型的研究发现，LADA胰岛的免疫细胞浸润程度轻于经典T1DM，且大鼠模型的胰岛β细胞增殖及抗炎能力更强，从病理机制上解释了LADA发展较经典T1DM更温和且较缓慢^［26］。基于LADA的病因学研究，新版共识建议将LADA归类为自身免疫T1DM的缓慢进展亚型。

1.新增个体化LADA诊疗路径：鉴于LADA临床特征的高度异质性，新版共识与国际LADA共识均强调个体化的治疗策略。由于LADA患者胰岛功能衰竭的风险高，治疗策略有别于T2DM患者^［27］，尤其对高GADA滴度或低C肽水平的患者，早期保护胰岛功能是治疗的重要目标。新版共识提出以C肽、GADA滴度驱动的LADA治疗流程。根据C肽水平、GADA滴度以及合并症，酌情选择胰岛素、二甲双胍及可能具有胰岛功能保护或改善心肾结局的降糖药。对C肽水平较低（<0.3 nmol/L）或高GADA滴度（≥180 U/ml）的患者，建议积极启动胰岛素治疗。C肽水平较高（≥0.3 nmol/L）且低GADA滴度（<180 U/ml）的患者，应避免应用磺脲类药物。定期评估，根据是否合并心肾并发症选择治疗药物，且定期复查胰岛功能。

由于C肽水平可直接反映胰岛功能，初诊C肽水平低的LADA患者表型更类似经典T1DM患者^［28］，我国LADA共识与国际共识均以C肽驱动患者的治疗流程。与国际共识相比，我国新版共识的不同之处主要在于：（1）纳入GADA滴度：GADA是LADA患者最重要的胰岛自身抗体，中国LADA患者随访8年发现，低滴度LADA残存胰岛功能的患者比例为93.8%，而高GADA滴度的患者比例仅为30.5%，GADA滴度是预测LADA患者β细胞功能衰竭最重要的标志物^［29］。因此，新版共识纳入GADA滴度，以识别胰岛β细胞功能衰竭高风险的患者，早期干预。（2）C肽水平截点不同：我国共识以0.3 nmol/L为界，建议所有LADA患者均避免磺脲类药物。而国际共识在0.3 nmol/L的基础上，进一步划分C肽>0.7 nmol/L的高C肽水平人群，建议该人群的治疗同T2DM患者^［4］。

2.LADA治疗药物更新：近年，国内外报道了多项LADA患者的临床干预研究，包括多种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor，DPP-4i）、噻唑烷二酮类、维生素D等，为LADA的临床诊疗提供新证据。尽管LADA的临床试验取得初步成果，但国内外共识均强调，LADA的临床研究仍相对滞后，还有待大样本、多中心的随机对照临床试验，提供高质量的循证医学证据。

与旧版共识相比，新版共识建议在无禁忌证情况下可选择DPP-4i。Zhao等^［30］开展的一项为期12个月的随机对照临床试验发现，在胰岛素治疗基础上加用西格列汀治疗新发LADA患者，治疗组第12个月的餐后2 h C肽水平显著高于单纯胰岛素治疗的对照组。利格列汀和沙格列汀也有类似报道^［31］。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）因其心肾保护作用而受到广泛关注。但尚无GLP-1RA和SGLT2i干预LADA的前瞻性临床试验。一项事后分析提示，度拉糖肽可改善LADA患者糖化血红蛋白^［32］，而SGLT2i在欧洲可批准用于超重T1DM患者^［33］。因此，新版共识建议GLP-1RA和SGLT2i可应用于尚有一定胰岛功能的LADA患者，特别提醒使用SGLT2i时应监测血酮水平。

综上，新版共识结合国内外LADA证据，注重采纳我国临床研究结果，在诊断标准、疾病分型、诊疗思路等方面做了更新。共识强调了C肽和GADA滴度在诊断与治疗中的重要性，为今后我国临床LADA患者的诊治提供了更多参考意见。新版共识指出，早期筛查与准确诊断LADA是防治的关键，个体化治疗是其防治的重点。同时，也提出LADA的临床研究还亟需大样本、多中心临床试验，以便更好地指导临床工作，提高疾病防治水平及治疗效果。