准确的病因分型是个体化精准治疗的前提^［1］。糖尿病是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征。因缺乏规范的诊断路径和筛查策略，临床基于现有指南对糖尿病开展病因分型仍然困难。鉴于此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会和国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）组织专家尝试制定了《糖尿病分型诊断中国专家共识》^［2］。笔者将介绍该共识出台的背景，并解读共识中糖尿病分型的新建议及其临床诊断流程要点。

半个世纪以来，世界上主要的学术组织均对糖尿病分型诊断极为关注^{［3, 4, 5, 6］}。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分别在1965、1980、1985、1999和2019年，先后5次报告了糖尿病分型诊断建议^［4，6］。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）于1979、1997年提出的糖尿病分型建议具有广泛而重要的影响^［3］；ADA自1989年起，每年年初都会发布当年糖尿病医学管理标准的推荐意见，同时亦根据研究进展对糖尿病分型的局部内容适时更新。中华医学会糖尿病学分会自2003至2021年，先后6次出版了《中国2型糖尿病防治指南》^［5］，且均采纳了WHO（1999年版）的糖尿病分型诊断建议。

笔者尝试概括糖尿病分型的发展历程，认为大体上可划分为以下3个阶段，即基于临床特征分型（1965至1996年）、基于病因发病机制与临床特征分型（1997至2019年）、基于病因学与精准医学分型（2020年至今）。目前我们正处在基于病因学与精准医学分型^{［1, 2］}的新阶段，这一进程未来实现的时期，有赖于学术界对糖尿病的病因发病机制及临床研究综合积累的程度与速度，以及相关科学技术进步及社会管理学创新提升的高度与广度。

1.新的糖尿病分型建议：中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》对糖尿病的分型，仍采用WHO（1999年版）的病因学分型体系，将其分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）4种类型^{［3, 4, 5］}。其中T1DM分为自身免疫T1DM和特发性T1DM共2种亚型；特殊类型糖尿病包括8种亚型（胰岛β细胞功能单基因缺陷、胰岛素作用单基因缺陷、胰源性糖尿病、内分泌疾病性糖尿病、药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病及遗传综合征相关性糖尿病）；GDM与妊娠显性糖尿病和孕前糖尿病共同组成妊娠高血糖。

WHO（2019年版）则重视临床诊断与处理，基于病因与临床特征进行分型。在类似上述4种分型的基础上，增加了“未分类糖尿病”与“混合型糖尿病”，其中“混合型糖尿病”包含成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）和酮症倾向T2DM^［6］。然而，随着对糖尿病病因认识的进步，该分型方式已经无法满足临床对糖尿病精准分型的需求。

本共识基于病因认识和精准医学原则^{［1, 2］}，力求对糖尿病的分型更精细化并具可操作性，建议分为T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、妊娠期糖尿病、未定型糖尿病和T2DM共6种类型^［2］。

2.基于病因划分的1型糖尿病亚型：WHO（2019年版）取消了T1DM的亚型划分^［6］，但是从病因角度观察，T1DM患者中仍然存在胰岛抗体阳性与阴性的不同。因此，本共识根据病因是否存在胰岛自身免疫，将T1DM分为自身免疫性T1DM和特发性T1DM，并将LADA和青少年隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY）均归类于自身免疫性T1DM。

本共识认为特发性T1DM是一类病因未明的T1DM亚型，对其病因探讨甚为重要。虽然其具有T1DM典型特征（如胰岛素缺乏、酮症倾向），但胰岛自身抗体阴性；进行临床随访、C肽动态观察、基因及胰岛免疫检测，有助于明确病因类型^［7］，如单基因糖尿病或T2DM。

T1DM的病因亚型存在种族差异，中国人特发性T1DM的比例高于欧美白种人约10%~15%。暴发性T1DM在中国人群中较常见，多数患者胰岛自身抗体呈阴性，但亦有半数可伴有胰岛自身免疫（包括胰岛自身抗体或胰岛自身抗原反应性T细胞阳性）。在中国成年人T1DM中，LADA患者的比例高于经典T1DM，约占全部患者的2/3^［8］。

3.单基因糖尿病和继发性糖尿病：在各主要学术组织的糖尿病分型中，目前均将影响胰岛发育、胰岛素合成、分泌或作用相关的单基因突变所致的糖尿病，和由于明确原发疾病所致的糖尿病共同划分为“特殊类型糖尿病”。然而，将这些病因不一的患者同归为一类，不利于指导临床精准诊治。因此，本共识建议取消特殊类型糖尿病这一名称；将上述影响胰岛发育、胰岛素合成及分泌或作用相关的单基因突变所致的糖尿病，独立划分为“单基因糖尿病”，以实施针对性治疗；而将其他继发于明确基础疾病的糖尿病定义为“继发性糖尿病”，以突出治疗原发病因的重要性。

单基因糖尿病约占所有糖尿病的1%~5%^{［9, 10］}，包括新生儿糖尿病、青少年发病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）、线粒体糖尿病、自身免疫单基因糖尿病、遗传综合征单基因糖尿病、严重胰岛素抵抗单基因糖尿病及脂肪萎缩单基因糖尿病。

继发性糖尿病包括6种亚型，即胰源性糖尿病、内分泌疾病性糖尿病、药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病及遗传综合征相关性糖尿病。与遗传综合征单基因糖尿病所不同，遗传综合征相关性糖尿病是由多个基因或染色体异常所致，其伴发的糖尿病多与遗传缺陷所致性发育异常或肥胖所致胰岛素抵抗有关。

4.妊娠高血糖和妊娠期糖尿病：妊娠高血糖包括GDM、妊娠显性糖尿病或孕前糖尿病；就病因而言，GDM是指与妊娠状态相关的糖代谢异常，与妊娠中后期的生理性胰岛素抵抗相关^［11］，但未达到非孕人群糖尿病诊断标准，本共识建议保留GDM独立分型。与WHO（2019年版）建议不同，本共识认为妊娠期显性糖尿病与孕前糖尿病的病因与妊娠这一状态关系不大，建议取消独立分型并根据疾病特征将其归属于具体病因类型，如T1DM并妊娠。

5.关于未定型糖尿病：本共识对具有疑似单基因糖尿病的临床特征，但穷尽现有的检测手段包括胰岛功能、胰岛自身抗体及基因检测等方法仍难以分型者，建议采用未定型糖尿病（classifying diabetes）名称，以突显随访及今后病因确诊的必要性。这与WHO（2019年版）提出的“未分类糖尿病（unclassified diabetes）”^［6］是不同的概念，未分类糖尿病是对初诊糖尿病患者因未完成所需基本检测暂不能分型者而采取的暂时性名称。从病因分类角度，建议应将未分类糖尿病患者转诊至有条件的医疗机构开展分型检查。

6.关于T2DM的亚型：T2DM是糖尿病患者中占比最大的群体，病因迄今仍欠清楚。已知其主要病理生理改变是胰岛素抵抗及胰岛素分泌相对不足^［12］。T2DM为排除性诊断，患者在被排除T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDM后，且没有未定型糖尿病的特征，可诊断为T2DM。T2DM患者群体异质性大。WHO（2019年版）纳入混合型糖尿病，包括LADA和酮症倾向T2DM^［6］。本共识将LADA纳入了自身免疫性T1DM分类。然而，酮症倾向T2DM是一种以临床表现特征为依据的分型，病因尚不明确；本共识建议将其纳入T2DM分类，认为该亚型有待深入研究。

有学者采用临床指标和聚类分析^{［13, 14, 15］}或以β细胞为中心的糖尿病分类法^［16］探索糖尿病分型，其中某些亚型可纳入T2DM，具有一定的临床指导意义，但尚未广泛认可。对T2DM进一步划分亚型值得关注，加强研究将有助于其精准诊治。

如前所述，T2DM是糖尿病最主要的群体，病因欠明确，临床异质性大，目前无特定的分型诊断标准，为排除性诊断。在临床上，之所以认为许多患者可直接诊断为T2DM，是基于前期临床经验在诊断T2DM前已排除了更具特点的其他类型糖尿病。同时，也正因为部分医师惯性认为T2DM人数最多并可直接诊断，加之缺乏必要分型鉴别检测及规范化诊断流程，导致不少LADA、单基因糖尿病、继发性糖尿病被误诊为T2DM。

本共识的初衷在于明辩各类型糖尿病的特点，并制定科学的分型诊断流程，指导临床实践，尽最大可能提高糖尿病病因分型的准确率，以实现精准治疗。本共识提出的分型路径更强调糖尿病分型鉴别的全过程。通过发病年龄、起病特点和特殊用药史、已知疾病及基本检测，明确是否为新生儿糖尿病、GDM、暴发性T1DM或继发性糖尿病；通过胰岛自身抗体及基因检测，明确是否为T1DM或单基因糖尿病。

1.对所有糖尿病患者筛查谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）的原因：胰岛抗体是反映胰岛β细胞自身免疫的主要指标^［17］。在已知胰岛抗体中，GADA敏感性最高，故常被作为糖尿病免疫分型的首选指标。LADA临床表现与T2DM相似点多，易致误诊漏诊。为尽早识别出自身免疫糖尿病，目前国内外LADA共识均推荐对所有糖尿病患者筛查GADA^［2，18］。对于确实无法标准化测定胰岛抗体的医疗单位，可考虑外送标本并至少应对高度疑诊T1DM者进行抗体筛查。

2.联合检测胰岛自身抗体的意义：我国新诊断经典性T1DM人群GADA阳性率约为70%^［19］；单一GADA检测可诊断出约2/3的LADA患者。联合检测胰岛细胞抗原2抗体（insulinoma associated-protein 2 antibody，IA-2A）和锌转运体8抗体（zinc transporter 8 antibody，ZnT8A）可进一步提高经典性T1DM和LADA诊断的阳性率^{［19, 20］}。胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）应用于糖尿病分型仅限于未用过胰岛素或胰岛素治疗2周内的患者^［21］。本共识指出，对具有疑似T1DM特征者若GADA阴性，建议联合筛查上述胰岛自身抗体，可以提高自身免疫糖尿病的检出率。

3.首先排查是否为T1DM的原因：与单基因糖尿病相比，T1DM发病率较高，疾病更严重、预后更差，检测方法（胰岛功能及胰岛自身抗体）更具有可及性。因此，本共识建议优先排查是否为T1DM。对于胰岛自身抗体均阴性、临床仍疑诊T1DM者，可考虑特发性T1DM的诊断。但T1DM与部分单基因糖尿病的临床特征相似，需注意鉴别。国内外研究发现，在诊断为特发性T1DM的患者中，有6.5%~19.5%实际上为MODY^{［22, 23, 24］}。另有报道，起病年龄<30岁且胰岛抗体阴性的患者中，大约20%为单基因糖尿病^［25］。因此，应重视对胰岛抗体阴性的“特发性T1DM”患者进行基因筛查。

4.关于糖尿病基因检测的建议：基因检测结果明确存在突变且有致病性时，可诊断为单基因糖尿病。如果基因检测为意义不明的突变则诊断为未定型糖尿病，需要随访基因数据库的更新，进行家系调查及基因功能研究，以确定基因变异的意义。在新生儿糖尿病中，80%~95%可发现单基因突变^{［26, 27, 28］}，称为新生儿单基因糖尿病（monogenic diabetes of infancy）。值得注意的是，对于新生儿糖尿病基因检测阴性者，亦定义为未定型糖尿病。对于基因检测阴性者，需要持续随访C肽变化，根据具体情况分型。本共识与2021年ADA-欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）成人1型糖尿病管理共识一致^［29］，将病程3年内随机C肽<200 pmol/L者，诊断为特发性T1DM；如C肽>200 pmol/L，则考虑为T2DM。

本共识结合国内外证据和现代医学发展趋势，提出了基于病因学与精准医学的糖尿病分型新建议。建议取消特殊类型糖尿病，独立划分为单基因糖尿病和继发性糖尿病；提出未定型糖尿病的新概念。本共识提出了可操作性规范化糖尿病分型诊断流程。通过采集病史、体格检查、基本检测等，可明确是否为新生儿糖尿病、GDM、暴发性T1DM和继发性糖尿病；根据是否具有疑似T1DM特征及胰岛自身抗体检测，明确是否为自身免疫性T1DM；根据是否具有疑似单基因糖尿病特征及基因检测结果，明确是否为特发性T1DM或单基因糖尿病。

诚然，对上述各种类型的不典型者，病因分型亦时常陷入困境。而新提出的未定型糖尿病则提示糖尿病的分型诊断有时难以一锤定音，需要追踪观察患者，不断地尝试新分型，直至实现精准诊断。