患者 女，50岁。因“体重下降11年，腹痛5 d、加重1 d”于2020年12月11日入院。患者11年前因2个月内体重减轻约8 kg，于当地医院测空腹血糖约8 mmol/L，诊断为“2型糖尿病”，予二甲双胍等药物治疗，空腹血糖波动于6~8 mmol/L，餐后血糖未测。约半年后因血糖控制不佳，具体检查不详，诊断为“1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）”，给予门冬胰岛素30降糖治疗，空腹血糖波动于4~12 mmol/L。8年前曾因停用2 d胰岛素出现糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）住院治疗，具体过程不详。4年前因糖尿病酮症改为皮下注射门冬胰岛素7 U 3次/d+睡前甘精胰岛素8 U治疗，血糖控制可。2年前出现视物模糊，未诊治。11 d前就诊于当地医院，测糖化血红蛋白为10.1%，空腹血糖10.35 mmol/L，C肽<0.01 ng/ml，将治疗方案改为早、晚餐前皮下注射德谷门冬双胰岛素7、2 U+达格列净10 mg 1次/d，监测空腹血糖为6~8 mmol/L，餐后血糖10~13 mmol/L。5 d前患者无明显诱因出现上腹部阵发性钝痛，伴间断恶心、烧心，未诊治。1 d前上述症状加重，恶心明显，伴呕吐，为非咖啡色样胃内容物。至我院急诊查尿酮体3+，葡萄糖4+，血糖11.11 mmol/L。血气分析pH值7.194，PaO₂ 111 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaCO₂ 25.7 mmHg，乳酸1.1 mmol/L，碳酸氢根12.0 mmol/L，阴离子间隙18.2 mmol/L。予补液、降糖、补钾等治疗，自觉症状无明显改善，遂收入院。

患者既往体健，否认药物过敏史。患者出生时体重不详，平素主食5~6两/d，运动约360 min/周，以快走、跳舞为主，否认吸烟、饮酒史。父亲患2型糖尿病，母亲及兄妹体健。体格检查：体温36 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压140/80 mmHg，身高160 cm，体重62 kg，体重指数（body mass index，BMI）24.22 kg/m²，腰围89 cm，臀围92 cm，腰臀比0.97。神志清，精神差，皮肤干燥，口舌干燥，心肺查体未见异常，腹软，上腹轻压痛，无反跳痛，Murphy征阴性，麦氏点压痛阴性，双肾区叩痛阴性，双下肢无水肿，双足背动脉搏动有力。

辅助检查：葡萄糖11.11 mmol/L，尿酸575 mmol/L，二氧化碳结合力15.4 mmol/L，甘油三酯2.38 mmol/L，总胆固醇6.25 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.00 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.38 mmol/L，肝功能、电解质、淀粉酶、脂肪酶、心肌酶、肌钙蛋白、心电图均未见明显异常。糖尿病自身抗体谱阴性。血常规：中性粒细胞分类80.3%，血红蛋白151 g/L，白细胞和血小板无异常。空腹胰岛素157.4 pmol/L，空腹C肽<0.003 nmol/L。甲状腺功能促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.23 μU/ml（参考值为0.56~5.91 μU/ml），过氧化物酶抗体54.4 U/ml（参考值为0~50 U/ml），余正常。24 h尿微量白蛋白8.9 mg。眼底检查：双眼糖尿病视网膜病变Ⅲ期。颈部血管彩色超声显示右侧颈动脉斑块形成。下肢血管彩色超声未见明显异常。腹盆部CT可见肝类圆形低密度影，考虑为肝囊肿，膀胱体积增大。甲状腺超声见甲状腺回声不均，双叶实性结节。心脏彩色超声多普勒可见二尖瓣轻度反流。

入院后立即停用达格列净，给予补液、静脉及皮下胰岛素、对症支持等治疗，第3天酮症酸中毒得到纠正，第4天尿酮体转阴（表1）。13 d后患者出院，出院诊断为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adult，LADA）、DKA、糖尿病视网膜病变Ⅲ期、颈动脉硬化症、高脂血症等，给予门冬胰岛素6、3、2 U，甘精胰岛素20 U，阿卡波糖50 mg 3次/d、羟苯磺酸钙0.5 g 3次/d及调脂治疗。

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表1

患者的部分实验室检查结果

表1

患者的部分实验室检查结果

化验指标	参考值	入院后检查时间
		第1天	第2天	第3天	第4天
pH值	7.35~7.45	7.19	7.34	7.46	7.51
SB（mmol/L）	21.8~26.2	12.0	16.4	25.2	28.2
AG（mmol/L）	8.0~12.0	18.2	7.5	4.0	4.2
GLU（mmol/L）	3.90~6.10	11.11	9.61	—	15.45
BUN（mmol/L）	2.60~7.50	6.46	2.34	—	0.74
肌酐（μmol/L）	41.0~73.0	55.4	38.5	—	71.7
K+（mmol/L）	3.50~5.30	3.87	3.85	2.84	3.62
Na+（mmol/L）	137.0~147.0	137.3	133.3	136.6	137.9
Cl+（mmol/L）	99.0~110.0	103.0	104.3	108.5	102.6
HCT（%）	35.0~45.0	45.3	38.5	—	—
尿酮体	阴性	3+	2+	+	阴性

注：SB为标准碳酸氢盐；AG为阴离子间隙；GLU为葡萄糖；BUN为尿素氮；HCT为血细胞比容；—为无数据

该患者病程11年，起病年龄39岁，初诊诊断为2型糖尿病，并给予口服药物降糖，半年后因血糖控制不佳诊断为T1DM，开始应用胰岛素治疗，病程中曾因停用胰岛素出现DKA，合并自身免疫性甲状腺炎，虽然患者此次住院期间未检测出胰岛自身抗体，但研究显示59%的患者在随访10年后谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）会消失^［1］。有学者报道，根据临床表现（起病年龄<50岁、急性症状、BMI<25 kg/m²、自身免疫性疾病、家族性自身免疫性疾病）得分≥2分者，诊断LADA的敏感度超过90%，特异度为71%^［2］，据此本例患者考虑诊断为LADA。关于将LADA归入混合型糖尿病，目前仍有一定的争议，由于自身免疫性的病因，普遍认为这种由于自身免疫性β细胞破坏介导的糖尿病应包含在T1DM的范畴内^{［3, 4］}。

目前全世界有超过2 900万T1DM患者，T1DM的患病率还在上升^［5］，尽管接受胰岛素强化治疗，大多数T1DM患者的血糖控制仍不理想。另外，胰岛素治疗可引起低血糖和体重增加，导致心血管风险增加^{［6, 7］}，从而抵消血糖改善的益处。近年来，钠-葡萄糖共转运体蛋白（sodium-glucose co-transporter，SGLT）抑制剂，包括SGLT2抑制剂和SGLT1、SGLT2双重抑制剂，除降糖以外，还显示出对糖尿病患者的心血管终点、死亡率和肾脏疾病有积极作用。因其降糖作用不依赖于胰岛素分泌，在T1DM患者中也开展了研究，其中8项随机对照试验结果显示，应用SGLT抑制剂后糖化血红蛋白降低了0.25%~0.54%，体重平均减轻了3.5 kg^［8］。此外，T1DM患者应用SGLT抑制剂提高了临床治疗的满意度^［9］。目前日本已批准依格列净、达格列净用于T1DM患者；欧盟、英国也已批准达格列净、索格列净用于BMI≥27 kg/m²、血糖控制不佳的T1DM患者^［10］。

然而，随着SGLT抑制剂应用增多，其所致DKA的报道也逐渐增多，早在2015年美国食品药品监督管理局已发布了此类药物的安全警告^［11］。针对T1DM患者的随机对照试验结果也显示，SGLT抑制剂相关的DKA风险显著增加^［8］。1项Meta分析纳入了13项随机对照试验共7 962例T1DM患者，与安慰剂相比，应用SGLT抑制剂者DKA的风险更高（RR值为5.042，95%CI为3.160~8.046），SGLT2抑制剂DKA的风险增加了330%（RR值为4.313，95%CI为2.439~7.628），SGLT1、SGLT2双重抑制剂使DKA的风险增加了580%（RR值为6.825，95%CI为2.979~15.635），按BMI进行亚组分析，应用SGLT抑制剂使发生DKA风险在非肥胖人群中增加了964%（RR值为10.638，95%CI为2.496~45.331），在肥胖人群中增加了342%（RR值为4.423，95%CI为2.695~7.257）^［12］。鉴于研究时会使用复杂的研究方案并密切监督患者来降低DKA风险，目前有2项针对T1DM患者的真实世界研究。1项是美国2013至2018年超说明书使用SGLT2抑制剂的真实世界数据分析，显示DKA发病率为每100人年4.5~7.3^［13］；1项是日本2018至2019年按说明书使用SGLT2抑制剂的队列研究，显示DKA发生率比不使用SGLT2抑制剂者高1.66倍，DKA发病率为每100人年20.2^［14］。

既往报道应用SGLT抑制剂致酮症酸中毒的T1DM患者，多有胰岛素减量或停用、饮酒、低碳水化合物饮食、手术、感染等诱因，血糖多低于13.9 mmol/L^{［15, 16, 17］}。这与经典的DKA定义不同，后者指存在高血糖、酮症和高阴离子间隙酸中毒，而使用SGLT抑制剂者高达70%的酮症酸中毒是非高血糖性的且病死率是所有DKA的3倍^{［18, 19］}。2019年，T1DM应用SGLT抑制剂的酮症酸中毒风险管理国际共识中将高阴离子间隙代谢性酸中毒、酮血症和酮尿，血糖水平<13.9 mmol/L（250 mg/dl）定义为非高血糖性糖尿病酮症酸中毒^［20］。除了非高血糖性的特点导致DKA不易识别，临床上LADA很容易被误诊为2型糖尿病，其处方SGLT抑制剂及发生DKA的风险更高，因此，在应用SGLT抑制剂之前需警惕潜在自身免疫性糖尿病。

我们报道的这例患者平素胰岛素总量为29 U/d，当地医院更改降糖方案为达格列净10 mg/d和胰岛素9 U/d，胰岛素总量大幅减少，6 d后患者出现腹痛、恶心、呕吐。虽然患者存在亚临床甲亢，可因血糖较难控制更容易出现酮症酸中毒，但既往有研究者分析了93例DKA患者的甲状腺功能，发现甲状腺功能正常最常见，其次为甲状腺功能亢进症，只有1例为甲状腺功能减退，可能原因在于DKA严重应激时，皮质醇抑制TSH释放激素分泌以及TSH对TSH释放激素刺激的反应性，进而影响TSH的分泌^［21］。此外，患者发病前无其他诱因（低碳水化合物饮食、感染、饮水减少等），同步静脉血糖低于13.9 mmol/L，经停用达格列净、补液等治疗后好转，根据Naranjo评分^［22］，达格列净与不良反应相关性为极有可能。因此，我们得出达格列净所致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的诊断。

SGLT2抑制剂可能通过以下机制导致酮症酸中毒的发生。第一，增加尿糖排泄降低血糖水平，引起内源性胰岛素分泌减少；为避免低血糖发生，外源性胰岛素用量减少，导致胰岛素的抗脂代谢活性降低，游离脂肪酸产生增多，经肝脏β氧化转化为酮体。此外，低水平的胰岛素使肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ不被抑制，导致β氧化速率增加，促进酮体生成^［23］。第二，刺激胰高素的分泌，胰岛素与胰高糖素比例降低促进肝糖原分解和糖异生，增加肝脏生酮作用。第三，促使代谢由碳水化合物转向脂质，进而促进酮体生成。第四，降低肾小球滤过率，引起酮体滤过减少；通过增加肾小管中Na⁺浓度促进酮体的重吸收，降低肾脏酮体清除率。第五，渗透性利尿和利钠作用可引起血容量减少，加速酮症酸中毒的发展^［24］。而通过尿糖排泄的增加、降低肾糖异生，患者血糖可无明显升高，导致非高血糖性酮症酸中毒的发生。基于吡格列酮可抑制脂肪分解，减少酮体生成，有学者纳入120例T1DM患者，在胰岛素及达格列净的基础上，随机给予安慰剂及吡格列酮治疗，预期结果吡格列酮与SGLT2抑制剂联合使用可更大幅度地降低糖化血红蛋白，而不增加DKA和低血糖的风险，这也许是未来的研究及临床实践的一个方向^［25］。

因为检测条件限制，临床上酮症的诊断常依赖尿酮而非血酮水平，鉴于SGLT2抑制剂可能减少尿酮体的排泄而不易早期发现酮症，以及使用SGLT2抑制剂者失去了高血糖这一重要的DKA风险信号，一定程度上造成了DKA的识别延迟^［26］。为了将这种不良反应及危害降到最低，对于应用SGLT抑制剂者的患者要综合管理及密切随访。首先，选择合适的患者是降低DKA风险的关键。1项Meta分析显示，DKA的风险在T1DM患者中是不均匀分布的，SGLT抑制剂靶向应用于部分患者，可使获益最大，DKA风险最低^［27］。适宜的人群为18岁以上；需要降低糖化血红蛋白且血糖变异性小者；愿意且有能力按照规定的方案监测酮体及对酮水平升高做出适当反应；近期无严重低血糖或低血糖昏迷；近期无DKA或糖尿病失代偿症状；能避免低碳水化合物或生酮饮食及过量饮酒；非孕期及哺乳期；超重或肥胖^［28］。事实上，研究显示BMI≥27 kg/m²者DKA事件显著减少（从总体人群的4%减少到亚组人群的1.8%）^［29］，提示了疗效和安全性之间的最佳平衡，这也是欧洲批准SGLT抑制剂用于T1DM的BMI截点。其次，开始治疗前还必须评估每例患者的DKA危险因素，如不适当的胰岛素减少或遗漏、食物和液体摄入减少、低碳水化合物饮食、酗酒、感染、急腹症、心肌梗死、创伤、手术等^［29］。此外，加强对患者及医师的教育，尤其是非内分泌专科医师的教育至关重要。需要有意识地关注非高血糖性酮症酸中毒；及时识别非特异性的身体症状（如嗜睡、恶心、呕吐、腹痛、口渴等）^［26］；建议监测血酮，若无法测量毛细血管酮（β-羟基丁酸），也可监测尿酮，但可能会延迟早期DKA诊断^［20］；指导及教育应对酮升高的知识和技能。应对SGLT抑制剂DKA风险的STICH方案（包括停用SGLT抑制剂、注射胰岛素、补充碳水化合物、水化）已被建议作为一种挽救生命的措施^［30］，停止DKA方案根据患者的葡萄糖和酮水平提供了一个循序渐进的方法^［28］，这些都有助于SGLT抑制剂在未来可以有更安全、更广泛的使用。

综上，随着SGLT抑制剂在T1DM患者中的使用增加，其所致的不良反应也将逐渐增多，医师和接受SGLT抑制剂治疗的患者应对该药的不良反应有足够的认识，尤其是对非高血糖性酮症酸中毒有足够的知晓和警惕。医师应慎重选择适用人群并指导及教育患者，以期及时正确诊断及采取相应措施保障患者的良好预后。