免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICPi）作为肿瘤免疫治疗方式之一，通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）重新激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤的作用^［1］。迄今为止已有多个ICPi药物进入临床实践，主要包括CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂三类。

ICPi的出现深刻变革了肿瘤治疗理念，将治疗靶点由肿瘤转向自身免疫系统，但伴随而来的是对其他脏器产生的免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）^［2］。内分泌腺体是免疫攻击的常见靶点，ICPi引起其免疫损伤致内分泌功能紊乱。内分泌不良反应可涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等多个内分泌腺体^［3］。另一方面，内分泌系统多个腺体都可能发生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、自身免疫性糖尿病、自身免疫性垂体炎等。这类自身免疫性内分泌疾病通常为器官特异性，其发病机制还不完全清楚，缺乏病因治疗。不同于其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等），自身免疫性内分泌疾病通常不需要大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，临床上以功能替代治疗为主、且替代治疗后可控。

由于对潜在不良反应和预期疗效的担忧，合并自身免疫性疾病（preexisting autoimmune disease，PAD）如自身免疫性内分泌疾病的患者，通常被ICPi临床试验排除，因此临床试验数据有限^［4］。然而，随着全球自身免疫性疾病发病率的上升、ICPi广泛的临床应用，临床医师在实践中不可避免地面临PAD是否能接受ICPi的抉择。目前仅有为数不多的指南涉及PAD患者使用ICPi这一问题。因此，如何应对该类问题仍是临床难点和热点。我们就合并自身免疫性内分泌疾病患者使用ICPi这一问题进行深入探讨，期望可以对指导临床实践。

虽然ICPi引起irAE的确切机制尚不清楚，但ICPi引起的irAE与自身免疫性疾病非常相似。ICPi重新激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞的功能的同时，也使得其他自身反应性T细胞得以存活，导致自身免疫损伤发生。自身免疫与irAE之间关联密切，PD-1、PD-L1和CTLA-4通路是重要的枢纽。PD-1、PD-L1和CTLA-4通路在自身免疫性疾病的病理生理机制中发挥重要作用。动物研究已表明，PD-1通路在炎症性肠病、类风湿性关节炎、1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）等发病机制中的作用^［5］。阻断PD-1、PD-L1通路可导致糖尿病前期的NOD鼠发生糖尿病^{［6, 7］}。CTLA-4、CD86多态性与自身免疫性肝炎，Grave's病等相关^{［8, 9］}。此外，CTLA-4在一些正常组织如垂体中表达，ICPi直接与其结合，产生补体介导的免疫反应，也可能导致器官特异性毒性^{［10, 11］}。然而，自身免疫与irAE的联系并不仅仅是PD-1、PD-L1和CTLA-4通路。自身抗体通常与自身免疫性疾病（如Grave's病）有关，但也与irAE相关，特别是在内分泌疾病中（如甲减、垂体炎）^{［11, 12］}。ICPi相关T1DM中约半数可检测到胰岛自身抗体，其中主要为谷氨酸脱羧酶抗体^［13］。自身反应性T细胞似乎也在自身免疫性疾病和irAE中起作用。Hughes等^［14］在2例HLA-A*0201使用PD-1抑制剂治疗后新发T1DM患者外周血中检测到胰岛抗原特异性CD8⁺T细胞。Yoneda等^［15］发现1例ICPi相关T1DM患者的胰腺中T淋巴细胞浸润明显，且多为CD8⁺T细胞。

全球自身免疫性疾病的发病率正在上升^［16］。以T1DM为例，全球范围内，T1DM的发病率在过去30年中平均每年增长3%~4%^{［17, 18, 19］}。另一方面，相当一部分患者在确诊肿瘤前已患有自身免疫性疾病。以肺癌为例，大约14%~25%的肺癌患者也患有自身免疫性疾病^［20］。有研究者认为，与普通人群相比，自身免疫性疾病的患者肿瘤风险似乎更高。过度活跃的免疫介质引起组织损伤，导致慢性炎症，因此可能增加肿瘤风险^［21］。

irAE涉及多个系统，内分泌腺体作为常见受累对象，其irAE是临床工作者特别是内分泌专科医师的关注重点。现将ICPi致内分泌腺体损伤的特点总结如下：（1）虽然内分泌腺体是常见受累靶点，但ICPi致内分泌不良反应比较特殊，严重程度按照不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）分级，内分泌不良反应很少为3或4级不良反应，通常不需要停用ICPi^［3］。但在严重并发症的情况下，ICPi需暂时停止^{［22, 23, 24］}。（2）甲状腺和垂体是经常受累的内分泌腺体，多数情况下ICPi致内分泌腺体损伤主要表现为相应腺体功能减退，仅在甲状腺中因破坏性炎症或诱发Grave's病而引起甲状腺毒症^［25］。（3）与ICPi致其他组织器官损伤处理不同的是，内分泌不良反应通常不需要大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。目前尚无数据表明使用大剂量糖皮质激素治疗可改变ICPi相关内分泌不良反应的自然病程^［22］。和自身免疫性内分泌疾病基本一致的是，ICPi致内分泌不良反应治疗以对症或替代治疗为主。在功能减退时激素替代治疗，应用糖皮质激素也主要为生理替代量，功能亢进时对症治疗，常容易恢复平衡。

PAD的肿瘤患者接受ICPi治疗是医学发展带来的新问题。一方面，临床试验由于担心该类患者可能面临更高的irAE风险，通常都排除了合并活动性自身免疫性疾病的这一群体，因而临床研究数据匮乏；另一方面，目前尚缺乏临床可用的生物标志物预测严重irAE的发生，有效预测手段的缺乏增加其治疗有效性和安全性的不确定性。随着自身免疫性疾病发病率的增加、ICPi广泛的临床应用，临床工作者将不得不面临这样一个困境：临床研究匮乏、临床经验有限，这类患者的有效性和安全性尚不明确，但需要回答PAD这一群体是否能接受ICPi的问题。和无自身免疫性疾病的患者相比，该类患者临床疗效是否相似？不良反应是否增加？严重不良反应发生情况如何？不同ICPi不良反应谱情况如何？目前有7项回顾性研究、1篇综述总结了包含自身免疫性内分泌疾病患者在内的自身免疫性疾病患者接受ICPi治疗的安全性和有效性^{［26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33］}。7项回顾性研究中，2项应用了CTLA-4抑制剂，5项应用了PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。现将PAD特别是自身免疫性内分泌疾病的肿瘤患者接受ICPi治疗的临床证据汇总如下。

1.CTLA-4抑制剂：Kähler等^［26］回顾了41例PAD患者接受CTLA-4抑制剂治疗的情况（15例为AITD），肿瘤类型为黑色素瘤。在ICPi治疗起始时对PAD进行基线免疫抑制治疗的患者为26.8%（11/41）。在治疗的有效性上，客观缓解率（objective response rate，ORR）为12.2%（5/41），完全缓解1例，部分缓解4例。29.2%（12/41）PAD患者复发（2例为AITD患者），其中1例为自身免疫性甲状腺炎患者，启用CTLA-4抑制剂治疗存在亚临床甲状腺功能亢进，2次CTLA-4抑制剂治疗后，出现甲亢危象，停用CTLA-4抑制剂，加用β受体阻滞剂+甲巯咪唑。29.2%（12/41）PAD患者发生irAE，PAD未加重组20.6%发生irAE，而PAD加重组50.0%发生irAE，推测可能与这些患者免疫系统受到更为强烈的刺激相关。56.0%（23/41）PAD患者出现自身免疫性疾病加重或发生irAE，提示PAD并非都出现自身免疫疾病加重、复发或发生irAE。无因ICPi毒性永久性停药者（因PAD加重、复发或新发irAE导致永久停止ICPi治疗）。

Johnson等^［27］回顾分析了30例原发肿瘤为黑色素瘤的PAD患者接受CTLA-4抑制剂治疗的情况，自身免疫性内分泌疾病患者2例。在ICPi治疗起始时对PAD进行基线免疫抑制治疗的患者为43.3%（13/30）。ORR为20.0%（6/30），其中完全缓解1例。值得注意的是，30例患者中10例发生3~5级irAE，其中4例为内分泌腺体不良反应，垂体炎3例，甲状腺炎1例；26.6%（8/30）PAD加重；50.0%（15/30）的患者出现PAD复发或irAE。

2.PD-1或PD-L1抑制剂：有两项研究比较了有PAD和无PAD患者接受ICPi（PD-1抑制剂）治疗的有效性和安全性^{［28, 29］}。Danlos等^［28］在不良反应≥2级的前瞻性REISAMIC注册研究中观察分析了45例自身免疫性或炎症性疾病（autoimmune or inflammatory disease，AID）和352例无AID接受PD-1抑制剂治疗的情况。45例AID中，9例存在自身免疫性内分泌疾病，其中AITD患者（桥本甲状腺炎或Grave病）7例、T1DM患者1例、1例同时存在甲状腺炎和白癜风。原发肿瘤为黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他肿瘤。在ICPi治疗起始时对PAD进行基线免疫抑制治疗的患者为15.5%（7/45）。治疗后ORR为38%，有无PAD患者间相似。有AID组，44.4%（20/45）出现irAE（不良反应2级为14例，3级为5例）。而无AID组，23.8%（84/352）出现irAE。值得关注的是，有AID组发生irAE的中位时间5.4个月，明显短于无AID组（13个月），提示有AID的患者更早发生irAE。因ICPi毒性永久性停药者为8.8%（4/45）。Cortellini等^［29］回顾分析了751例接受PD-1抑制剂治疗的肿瘤患者，其中85例PAD（51例为AITD，另有3例AITD合并其他自身免疫疾病）。原发肿瘤为非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌及其他患者。和无PAD组相比，PAD组irAE发生率升高（分别为65.9%和39.9%），但是3~4级irAE差异无统计学意义。安全性上，47.1%（40/85）PAD加重，65.9（56/85）发生irAE。因ICPi毒性永久性停药者为7.1%（6/85）。另有3项研究回顾了PAD患者接受PD-1或PD-L1抑制剂的有效性和安全性，23%~42%的患者出现PAD加重或复发，16%~38%的患者出现irAE^{［30, 31, 32］}。

除上述7项回顾性临床研究外，有学者进行了荟萃分析^［33］。123例PAD患者使用ICPi，75%（92/123）发生了PAD加重或发生irAE。活动性和非活动性PAD两组加重或irAE的发生率差异无统计学意义（分别为67%和75%）。PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组复发率高于CTLA-4抑制剂（分别为62%和36%）。CTLA-4抑制剂组irAE的发生率高于PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组（分别为42%和26%）。总体而言，接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂治疗的患者，加重或irAE的发生率高于CTLA-4抑制剂（分别为82%和66%）。

迄今为止，我们对PAD患者使用ICPi的经验有限，多数为回顾性调查研究。PAD患者接受ICPi治疗，似乎发生irAE风险增加，irAE的发生可能早于无PAD者。PAD患者疾病加重、复发或发生irAE并不少见，有时也可能导致严重的疾病，但并非都会导致自身免疫性疾病加重、复发或发生irAE。PAD加重者可能更易发生irAE。在适当的管理下，并不是都需要停止ICPi治疗，ICPi在PAD和无PAD患者中似乎同样安全有效，是否存在PAD可能并不影响总生存率。

PAD患者应用ICPi是临床实践带来的新问题，目前临床证据匮乏、临床经验有限。应谨慎评估ICPi在PAD患者中的临床应用，详细询问患者自身免疫性疾病、内分泌疾病病史等；与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的风险；同时综合评估、密切监测必不可少。此外，应加强与肿瘤科医师的联系，促进多学科合作，总结特殊人群irAE管理经验；加深对irAE发病机制的认识，提高对irAE的预测和管理能力。