糖尿病性硬肿病（SD）是硬肿病中较为严重的一种分型，是一种临床少见的结缔组织疾病。SD特征性的临床表现为皮肤局部或弥漫性非凹陷性肿硬、增厚，与周围组织界限不清，病因及发病机制尚不明确，临床工作中容易忽视，治疗难度大，预后较差。现报道1例SD患者并进行文献复习，期望通过此病例提高临床医师对该疾病的认识和诊治水平。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者 女，53岁。因“颈项部皮肤紧张发硬2年”于2019年10月就诊于我院皮肤科。患者2年前无明显诱因自觉颈项部皮肤肿硬，开始未予重视，随后逐渐出现瘙痒、刺痛，且皮损逐渐向肩背部发展，呈进行性加重趋势，曾多次于社区医院及外院皮肤科就诊，考虑“湿疹”“皮炎”等，予卤米松、青鹏软膏等药物局部外涂，效果欠佳，近1个月以来颈背部皮肤瘙痒较前加重、夜间睡眠困难，故来诊。既往2型糖尿病病史24年，不规律服用二甲双胍、阿卡波糖治疗，长期血糖控制欠佳，4年前明确诊断糖尿病周围血管病变、周围神经病变、视网膜病变（左眼失明、右眼视力0.3），近4年来开始应用皮下注射胰岛素治疗，平素空腹血糖14~16 mmol/L；高脂血症病史4年，未用药；高血压病史3年，最高190/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未用药，平素血压160/100 mmHg；发病前否认感冒、咽痛、发热等感染病史。结合既往病史及临床表现，考虑“糖尿病性皮肤病变”可能，建议完善皮肤活检，患者拒绝；门诊测空腹血糖19.2 mmol/L，患者同意住院进一步调控血糖，故由皮肤科门诊收入我科。入院后体格检查：血压165/95 mmHg，体重指数35.16 kg/m2，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹无阳性体征。颈项、背、双肩部皮肤肿胀、增厚、变硬，呈暗红色，与周围组织界限不清，可见色素沉着；触之硬，无明显压痛，表面紧绷、无法捏起（图1）。双足背动脉搏动弱。血常规正常，未提示贫血；尿常规：尿蛋白0.4 g/L，尿葡萄糖56 mmol/L；便常规及凝血功能正常；糖化血红蛋白13.9%；血脂：总胆固醇5.36 mmo/L、甘油三酯2.16 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇3.79 mmol/L；电解质无异常，无高钙血症；总蛋白和球蛋白正常，乳酸脱氢酶正常；血清蛋白电泳正常；自身抗体谱、补体C3/C4、抗链球菌溶血素“O”、类风湿因子均正常；甲状腺功能、肿瘤标志物均正常。胸部X线片：无异常，无骨折征象；胸部CT：无异常，未见骨质疏松、骨折等征象；下肢血管彩色超声：可见多发斑块形成；颈动脉彩色超声：可见多发动脉斑块形成。结合既往病史、临床表现及辅助检查，患者诊断为“2型糖尿病血糖控制欠佳、糖尿病性周围血管病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病性皮肤病变可能”。治疗上，首先向患者进行糖尿病治疗宣教，协助患者调整生活方式，包括总热卡的摄入以及饮食结构的调整，督促其适当增加运动；药物治疗方面：在二甲双胍联合阿卡波糖口服药物的基础上，予以胰岛素4次皮下注射强化降糖，后血糖逐渐平稳，空腹血糖达8 mmol/L左右时患者自动出院。1个月后患者就诊于北京大学第一医院皮肤科，完善背部皮肤活检，结果示：真皮层增厚，真皮中下层部分胶原束间隙增宽，可见嗜碱性絮状沉积物（图2）；结论：硬肿病。至此，考虑患者糖尿病性硬肿病（scleredema diabeticorum，SD）诊断明确，依据如下：患者为中年女性，发病前否认感染性疾病史；体重指数35.16 kg/m2，糖尿病病史多年，长期血糖控制差，存在糖尿病多种并发症；临床表现为颈项背部弥漫皮肤硬肿；辅助检查：免疫蛋白电泳无异常，无高钙血症，血常规未提示贫血，影像学未提示骨质疏松及骨折等征象；病理组织学提示硬肿病。治疗及临床转归：针对本例患者，反复向患者进行糖尿病疾病宣教，监督患者保持健康的生活习惯，适当节制饮食、适量增加运动，以减轻体重；规律监测及严格控制血糖；控制血压达标；因患者肥胖、血糖欠稳定，考虑不适宜应用糖皮质激素；患者拒绝光化学疗法。患者处于持续随访过程中，因依从性较差，血糖仍不稳定，皮损无明显改善，血糖控制较好时瘙痒减轻，反之，瘙痒明显。
硬肿病是一种临床少见的结缔组织疾病，呈慢性良性过程。该病在1750年首次由Carrizio描述；1902年，Abraham Buschke将该病命名为“成人硬肿病（scleredema adultorum，SA）”。1968年Graff［1］将SA分为3种类型：（1）存在呼吸道等部位的前驱感染史，常呈自限性，可在数月至2年内缓解，占55%；（2）无前驱感染病史，起病隐匿、进展缓慢，存在进展为副球蛋白血症和多发性骨髓瘤的风险，占25%；（3）发生于糖尿病患者中，无前驱感染史，进展缓慢，无自发缓解趋势，占20%。1973年Krakowski等［2］将第三种类型命名为SD，它是糖尿病并发症中一种极为少见的皮肤表现，病因和发病机制尚不清楚，治疗手段有限，给临床诊疗工作带来很大的挑战。
SD的发病无地域和种族差异，但可能存在性别差异，第1、2种类型硬肿病主要发生于女性，而SD主要发生于男性。约有一半的硬肿病患者合并糖尿病。硬肿病可发生于1型糖尿病，但更常见于2型糖尿病患者，尤其是中老年患者、肥胖、糖尿病病程长、血糖控制差且存在胰岛素依赖、出现糖尿病多种并发症以及合并高血压的高危患者中其发病率更高。北京协和医院的Du等［3］回顾性分析了67例硬肿病患者的临床及病理资料，发现该组患者男性多发，糖尿病的发生率为32.8%，应重视两者的关系，若糖尿病患者皮肤出现非可凹性硬肿时，应考虑到SD。
SD特征性的皮肤表现为局部或弥漫性非凹陷性增厚、肿胀、变硬，与周围组织界限不清，可伴或不伴疼痛、瘙痒，皮损呈渐进性发展；最常受累的部位是颈部，其次是背部，然后是肩部，但手足受累罕见；严重者可呈现全身性、系统性损害，表现为肝脾肿大、骨髓受累等。本例患者存在SD特征性的皮损表现，最先出现于颈项部，逐渐累及肩背部，呈渐进性发展，且无雷诺现象。
SD的诊断需根据全面系统的病史采集以及特征性的临床表现并结合实验室、影像学检查及病理组织学活检结果。本例患者为中年女性，体型肥胖，糖尿病病程长，血糖控制差，合并糖尿病多种并发症以及高血压，且发病前否认感染病史，患者临床及病理组织学表现十分典型，考虑“SD”诊断明确。本病应与硬皮病、硬化性黏液水肿、皮肌炎、胶原系统疾病［4］等相鉴别，除临床表现有不同外，病理组织学是鉴别的最重要依据。硬肿病组织病理特点为真皮网状层明显增厚，常累及皮下脂肪，胶原纤维增生，胶原束间隙增宽。
SD的治疗手段有限，且疗效常不甚满意，目前尚无统一的治疗指南。严格的血糖控制仍被认为是一线治疗方案［5, 6］，但血糖水平和硬肿病之间的关系尚未完全阐明。有文献报道糖皮质激素［7, 8, 9］、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤等）［10, 11］有效，静脉注射免疫球蛋白可能有效，但大部分为个案报道，缺乏大样本、高质量的研究证据。有报道认为，青霉素的抗纤维素作用可能使SD患者的皮肤症状减轻［12］；此外有研究认为只要SD病程短，患者虽无明确感染病史，仍可尝试应用抗生素治疗［11］。1994年Lancet发表文章［13］用光化学疗法治疗硬肿病有效；近些年来，SD的光学治疗报道逐渐增多，长波紫外线是最常采用的有效的光化学疗法［9，14, 15, 16］。日本的一项研究发现，光化学疗法能显著改善SD患者的临床症状及病理组织学表现［17］。国外一项多中心的44例硬肿病患者的研究发现，在糖皮质激素的基础上应用光化学疗法和长波紫外线1是最有效的方法［7］。本例患者因依从性差，严格控制血糖有困难，患者肥胖且血糖控制不稳定，应用糖皮质激素有顾虑，因此光化学疗法尤其是长波紫外线是该患者可选择的治疗手段。
综上所述，SD发病较为隐匿，进展相对缓慢，早期识别有困难。该病例提醒临床医师对于糖尿病病程长、血糖控制欠佳的高危患者应警惕SD的发生，做到早诊断、早治疗，延缓病情进展，避免全身性、系统性损害的发生。
所有作者声明无利益冲突
