报道1个囊性纤维化伴糖尿病家系。先证者以“间断咳嗽、咳痰、发热15年，发现血糖升高2个月”为主诉入院，遗传检测发现先证者携带囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因c.1322T>C（p.L441P）和c.1521_1523del（p.F508del）复合杂合突变，结合家系囊性纤维化跨膜传导调节因子临床资料诊断为囊性纤维化伴糖尿病，其肺部支气管扩张及感染以综合支持治疗为主，并予以阿卡波糖控制其血糖。其父携带p.L441P杂合突变，表现为肺大疱合并糖代谢受损，提示p.L441P杂合突变可能致病，在临床诊治及遗传咨询中应特别注意。
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囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因定位于染色体7q31.2，其编码的蛋白包含1 480个氨基酸残基，属于ATP结合转运超家族成员，是多种组织上皮细胞氯离子通道蛋白，其致病性突变可引起常染色体隐性遗传的囊性纤维化，主要表现为慢性阻塞性肺病、胰腺外分泌功能不全和汗液中钠离子、氯离子浓度升高等，男性患者可存在双侧输精管缺失，约80%的囊性纤维化患者存在胰腺功能不全，20岁以上患者中约40%可发生糖尿病［1］。囊性纤维化在欧美人群有较高的发病率，在中国人群中发病率虽较低，但近年也陆续有报道，其相关糖尿病的诊治需特别关注。此外CFTR基因杂合突变还与常染色体显性遗传的慢性胰腺炎相关［2］。我们报道1例携带CFTR复合杂合突变的囊性纤维化伴糖尿病患者，并总结分析其家系临床特点和基因突变情况，以期加深临床对本病异质性表现的认识。
先证者 女，17岁，以“间断咳嗽、咳痰、发热15年，发现血糖升高2个月”为主诉就诊于河南科技大学第二附属医院。既往史：15年前因“受凉后咳嗽、咳痰、发热”就诊当地医院，诊断为支原体肺炎，此后反复发作，约每个月1次；反复腹泻及脂肪泻病史15年；13年前肺部症状加重，诊断为“支气管扩张，纤毛不动症？”，予以支气管肺泡灌洗、抗感染治疗；6年前因肺部感染住院支持治疗后，开始在家每日2次雾化治疗，间断吸氧；过敏性紫癜病史2年，双下肢散在出血点；2个月前因咳嗽、发热住院，期间发现血糖升高，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）12.80 mmol/L（参考值3.90~6.10 mmol/L）。体格检查：身高148 cm，体重26.3 kg，体重指数12.01 kg/m2；体温38.0 ℃，脉搏120 次/min，呼吸25 次/min，血压108/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），咽腔充血，扁桃体Ⅰ度肿大，双肺呼吸音粗，可闻及肺部湿啰音及喘鸣音，无特殊面容，脊柱及四肢活动正常。16岁月经初潮，周期28~30 d，每次行经8~10 d，曾发生过1次1个月内来2次月经情况。
辅助检查：血常规示白细胞10.47×109/L［参考值（3.50~9.50）×109/L］，单核细胞百分比2.3%（参考值3.0%~10.0%），中性粒细胞绝对值6.91×109/L［参考值（1.80~6.30）×109/L］。血沉108 mm/h（参考值0~20 mm/h），外周血涂片示中性粒细胞胞浆颗粒增多，部分成熟红细胞色素充盈欠佳。咽拭子培养阴性，痰培养鉴定为铜绿假单胞菌，超敏C反应蛋白112.4 mg/L（参考值<3 mg/L）。尿酸440 μmol/L（参考值142~416 μmol/L），免疫球蛋白G 24.06 g/L（参考值8.00~17.00 g/L），免疫球蛋白A 5.24 g/L（参考值0.72~4.92 g/L）。血脂：总胆固醇2.35 mmol/L（参考值2.83~5.17 mmol/L），甘油三酯1.87 mmol/L（参考值0~1.70 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇1.02 mmol/L（参考值1.15~1.94 mmol/L）；糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）6.70%（参考值4.0%~6.0%）；一步法口服75 g无水葡萄糖耐量试验结果示血糖：0 h 5.10 mmol/L，1 h 18.23 mmol/L（参考值6.00~11.10 mmol/L），2 h 14.88 mmol/L（参考值3.90~7.80 mmol/L），3 h 8.37 mmol/L（参考值3.90~6.10 mmol/L）；C肽：0 h 1.21 ng/ml（参考值0.56~3.25 ng/ml），1 h 4.52 ng/ml，2 h 8.00 ng/ml，3 h 7.54 ng/ml。糖尿病相关抗体：胰岛素自身抗体阳性，胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸脱羧酶抗体均阴性。血酮体试验阴性，心肌酶谱正常，尿常规正常。CT示脾增大，左侧气胸，双肺多发斑片影，双肺支气管扩张伴感染（图1）。
家族史：先证者父亲，50岁，肥胖（体重指数29.5 kg/m2），患高血压20年，自述血压最高140/110 mmHg，口服替米沙坦（40 mg，1次/d）、氨氯地平（5 mg，1次/d）治疗；吸烟史30年，约每日1包，饮酒史20年，每个月2~3次，每次半斤白酒；本次检测FPG 7.47 mmol/L，空腹胰岛素210.50 pmol/L（参考值17.80~173.00 pmol/L），空腹C肽0.626 ng/ml；血清总胆固醇6.62 mmol/L，甘油三酯3.22 mmol/L；CT示双肺多发肺大疱（图1），同时报告显示双肺胸腔下轻度间质性改变，左下肺纤维灶，右肺下叶结节考虑肺内淋巴结、脂肪肝。先证者母亲，48岁，患糖尿病17年，目前口服二甲双胍片（0.5 g，3次/d），自述血糖控制较差；高血压10年，最高血压200/110 mmHg，平素口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d；高脂血症4年；20年前因急性化脓性梗阻性胆囊炎及胆囊结石行胆囊切除术；4年前因左侧肾上腺囊肿于泌尿外科手术治疗；7个月前发现甲状腺结节，未进一步诊疗；6个月前发生急性脑梗死于神经内科住院治疗，好转后出院；本次检测FPG 8.6 mmol/L，血脂正常；CT未见囊性纤维化相关表现（图1），报告左肺下叶钙化灶，主动脉钙化，左心增大，右侧乳腺结节，胆囊切除术后，肝脏边缘钙化灶。伯伯、姑姑体健；爷爷因肺气肿，呼吸衰竭去世；奶奶患高血压数年。外公因车祸去世；外婆患高血压18年、2型糖尿病13年、冠心病8年，具体治疗不详，家系统如图2。
基因检测：在先证者及其监护人知情同意后采集外周静脉血2 ml于EDTAK2抗凝管，委托贝瑞和康医学检验实验室进行全外显子组基因测序检测，可疑突变经Sanger测序验证结果显示：先证者CFTR基因（NM_000492.4）存在外显子10区域c.1322T>C（p.L441P），以及外显子11区域c.1521_1523del（p.F508del）复合杂合突变，家系验证显示分别遗传自父亲（c.1322T>C）和母亲（c.1521_1523del）（图3）。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，c.1322T>C变异归类为可能致病性变异（LP，PS3+PM2+PM3+PP3），c.1521_1523del为致病性突变（P，PS3+PS4+PM1+PM2+PM4）。
诊断及治疗：结合临床表现及遗传检测先证者诊断为囊性纤维化伴糖尿病，肺部表现及糖尿病均考虑与CFTR基因突变相关。住院期间对症治疗：头孢他啶注射液（1.5 g，每12小时1次），阿奇霉素注射液（0.25 g，1次/d）抗感染；阿糖腺苷针（0.1 g，1次/d）抗病毒；痰热清针（9 ml，1次/d）清热解毒；氨溴索（15 mg，每12小时1次）化痰；多索茶碱（0.08 g，1次/d）；特布他林（5 mg）、异丙托溴铵（250 μg）、布地奈德（1 mg）、乙酰半胱氨酸（0.3 g）每日2次雾化吸入减轻炎症气道高反应；予以阿卡波糖（50 mg，3次/d）餐时嚼服控糖；院外用药：头孢地尼胶囊（0.1 g，2次/d）、阿奇霉素胶囊（0.25 g，2次/d）、阿卡波糖（50 mg，3次/d），长期在家雾化治疗及吸氧治疗。3个月后再次因“咳嗽、持续低热”入院予以复合抗感染支持性治疗，住院7 d病情好转后出院，期间复查FBG 5.3 mmol/L，较前下降，HbA1c 7.0%，较前略有升高，考虑可能为餐后血糖升高所致，同时患者长期存在脂肪泻及营养不良，因此降糖药物维持不变，建议患者调整饮食结构，增加优质蛋白质摄入量，密切关注用药后病情变化及时就医。患者父亲肺部病变及血糖血脂异常考虑与CFTR基因p.L441P突变相关，嘱咐其注意生活方式，合理饮食，戒烟戒酒，定期复诊；患者母亲糖尿病不排除p.F508del突变相关，密切关注。
CFTR作为阴离子通道蛋白，对跨上皮细胞水盐转运至关重要，肺组织中主要表达于远端导管和腺泡中的浆液细胞，作用是吸收Na+分泌Cl-，影响气管表面液体、PH值及防御稳态，CFTR功能异常导致浆液细胞分泌缺陷，影响黏液细胞分泌及水合作用，引起黏液分泌腺体阻塞［3］。p.F508del是欧美囊性纤维化患者最常见的突变位点，仍可在细胞膜上表达相应的缺陷蛋白，但造成核苷酸结合区域（nucleotide binding domain，NBD）有序二级结构水平降低以及局部构象改变，影响第2个跨膜结构域区域的第4个细胞内环的接触和化学交联，以及NBD二聚体稳定性［4］，也是主要特异性药物的靶点。既往认为CFTR单杂合突变不会发生囊性纤维化，但增加慢性胰腺炎、非典型分枝杆菌感染和肺支气管扩张的风险［5］。p.L441P突变位于第一个NBD的ATP结合区域，该突变造成蛋白不能完成糖基化修饰而被阻滞在内质网中，无法转运至细胞膜，使细胞Cl-转运功能受损；韩国1名5岁女童，仅检测到p.L441P杂合突变，其临床表现为反复肺炎和呼吸系统问题、肺支气管扩张、慢性腹泻、体重增加不良及胰腺萎缩，属于典型囊性纤维化表现［6］。本家系中先证者父亲仅携带p.L441P突变，也表现出肺大疱及肺纤维化、糖代谢受损的表现，先证者祖父死于肺部疾病，因此不能排除p.L441P杂合变异可能引起的肺部疾病表现，目前除本家系外仅上述韩国患者报道该位点杂合致肺部病变，虽需要更多的证据支持，但仍需引起重视。囊性纤维化肺部疾病的综合治疗以促进气道分泌物清除、抗生素治疗、支气管扩张剂、抗炎治疗等为主，终末期患者可进行双肺移植［7］，特异性治疗药物，如伊伐卡托、鲁马卡托、替扎卡托等，可针对性解决CFTR蛋白功能问题［8］，但在国内尚未上市。
囊性纤维化相关糖尿病可能的原因包括β细胞丢失及剩余β细胞功能受损、进行性胰岛素分泌不足、胰岛及全身性炎症、内分泌激素轴的改变、不同程度胰岛素抵抗，以及糖尿病易感基因背景等［1］。胰腺组织中，CFTR主要在外分泌腺导管细胞顶膜中高度表达，囊性纤维化患者的胰腺中，导管HCO3-分泌不足造成酸性胰液，会增加黏液黏度，降低消化液的溶解度，进而引起蛋白栓塞及囊肿、消化酶过早激活，最终导致腺体破坏。在胰腺内分泌腺的α细胞和胰岛素阳性的β细胞中的表达较低，在巨噬细胞、B细胞、T细胞中同样是低表达，因此CFTR功能严重受损引起的糖尿病很可能是以胰腺外分泌不足为早期诱因，伴随胰岛素分泌、免疫受损、肠促胰素分泌减少等多因素共同作用［9］。其糖尿病方面的临床表现可具有与1型糖尿病相似的特征，如胰岛素缺乏、消瘦、起病年龄小等，但不表现为自身免疫性疾病；不同程度的胰岛素抵抗又与2型糖尿病相似，诊断标准建议为持续48 h以上检测到FPG水平≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，而HbA1c<6.5%不能排除诊断，对10岁以上的囊性纤维化患者应每年进行一次口服葡萄糖耐量试验［10］。
囊性纤维化相关糖尿病的治疗包括胰岛素替代和不限制碳水化合物、脂肪或盐的高热量和高蛋白质饮食等，碳水化物的摄入量可作为胰岛素用量的调整的参考指标［11］。胰岛素治疗需根据患者情况强化治疗，如每日多次注射或胰岛素泵治疗，但所需剂量一般低于1型糖尿病，此外需胰岛素来覆盖患者静脉或肠内喂养［12］。针对CFTR的特异性药物对糖尿病控制也有一定的作用，14例使用特异性药物的患者中有5例患者的血糖控制得到明显改善，而17例未使用伊伐卡托的患者没有改善胰岛素使用［13］，早期使用特异性药物有助于预防相关糖尿病发生。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类药物西格列汀对此类患者血糖控制有效，可增强与膳食相关的肠促胰岛素反应，改善早期胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，但不影响餐后血糖，瑞格列奈对此类患者的血糖控制也有疗效［14］，但二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类药物有导致胰腺炎的风险，胰源性糖尿病患者使用过程中需特别注意［15］。胰岛素和一般口服降糖药对患者的血糖控制效果并无显著优劣，可综合考虑患者对不同疗法的依从性、生活负担等方面来选择控糖方案。此前未有阿卡波糖用于囊性纤维化性糖尿病的报道，考虑到本例先证者体形消瘦，主要以餐后血糖轻度异常为主，为避免低血糖发生，经先证者同意后使用阿卡波糖控制血糖，治疗3个月以来暂无明显不适，此类患者治疗方案缺乏必要且充足的依据，长期疗效未知，需密切关注治疗效果，必要时及时调整治疗方案。
一般对于常染色体隐性遗传疾病，双亲为携带者通常不发病，自然受孕情况下患儿的发病概率为25%，但CFTR基因杂合突变可与遗传性慢性胰腺炎相关，同时囊性纤维化患者也有仅检测到1个突变位点发病的情况，尤其本家系双亲作为杂合突变携带者分别出现肺部病变及糖代谢异常，对于此类家庭的遗传咨询要特别注意。对怀疑囊性纤维化的患者尽早进行基因诊断，有助于从干预到预防的转变。
综上，本文报道了1个CFTR基因突变所致囊性纤维化家系，目前针对先证者肺部症状以综合支持治疗为主，使用阿卡波糖控制血糖。携带复合杂合突变的先证者及单杂合携带者双亲均表现出不同程度的糖代谢问题，p.L441P杂合突变可能引起肺部疾病表现，对此类家系的遗传咨询需特别注意基因型与不同表型的相关性。
所有作者声明无利益冲突
