高血糖危象事件（hyperglycemic crisis episodes，HCE）是糖尿病的急性严重代谢并发症，包括糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）和高渗高血糖综合征（hyperosmolar hyperglycemia syndrome，HHS）。DKA以高血糖、代谢性酸中毒和血/尿酮浓度升高三联征为特征，1型和2型糖尿病均常见，而HHS以严重高血糖、高渗性脱水、无酮症酸中毒为特征，2型糖尿病的老年人更为常见^［1］。当DKA和HHS同时合并出现时，患者的临床表现更严重，预后更差^［2］。尽管经过不断努力，我国糖尿病人群中仍有10%死于明确或可能的DKA或HHS^［3］。由于目前糖尿病仍处于高发病阶段，诊治水平参差不齐，因HCE住院或院内发生HCE的患者数量和医疗费用仍居高不下^{［1, 2，4］}。HCE患者住院期间易导致靶器官损伤，出院后的器官衰竭和死亡率均显著增加^{［1，4, 5, 6］}。尽管如此，现行的各指南对DKA和HHS推荐治疗措施仍有不同，诊断标准更是有明显差异，为临床工作带来许多分歧。因此，如何结合现有文献证据制定适合国人的HCE诊治指南迫在眉睫。我们就目前HCE诊治中存在的问题进行文献回顾和分析，以利于指导临床实践。

目前各国HCE的诊断标准有较大差异，与我国2013年中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）^［7］和2009年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）^［8］制定的HCE诊治指南不同的是，英国糖尿病协会联合住院治疗组（Joint British Diabetes Societiesfor Inpatient Care Group，JBDS-IP）在2011和2015年分别制定了DKA^［9］和HHS^［10］的独立诊治指南。我国2013年的HCE指南与ADA 2009版指南相似，并在2020年发布的中国2型糖尿病防治指南中对HCE诊断标准做出了对应的更新^［11］。迄今为止，不同国际指南对于DKA和HHS的诊断标准尚未达成一致（表1，2）。

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表1

成人DKA不同指南的诊断标准

表1

成人DKA不同指南的诊断标准

指标	ADA标准（2009）/CDS标准（2013）			JBDS-IP标准（2013）
	轻度	中度	重度	轻中度	重度
葡萄糖（mmol/L）	>13.9	>13.9	>13.9	≥11.1	≥11.1
pH	7.25~7.30	7.00~7.25	<7.00	≤7.3	<7.0
HCO3-（mmol/L）	15~18	10~15	<10	≤15	<5
阴离子间隙（mmol/L）	>10	>12	>12	NA	>16
尿酮体	阳性	阳性	阳性	阳性	阳性
血酮体（mmol/L）	升高	升高	升高	≥3	>6
精神状态	清醒	清醒或嗜睡	木僵或昏迷	NA	NA

注：DKA为糖尿病酮症酸中毒；ADA为美国糖尿病学会；CDS为中华医学会糖尿病学分会；JBDS-IP为英国糖尿病协会联合住院治疗组；NA为未列入指南

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表2

成人HHS不同指南的诊断标准

表2

成人HHS不同指南的诊断标准

指标	ADA标准（2009）/ CDS标准（2013）	JBDS-IP 标准（2015）
葡萄糖（mmol/L）	>33.3	≥30.0
pH	>7.3	>7.3
HCO3-（mmol/L）	>18a	>15
阴离子间隙（mmol/L）	<12	NA
尿酮体	阴性或弱阳性	NA
血酮体（mmol/L）	阴性或弱阳性	<3
血浆总渗透压（mmol/L）	NA	≥320
血浆有效渗透压（mmol/L）	>320	NA
精神状态	昏睡或昏迷	严重脱水和不适感

注：HHS为高渗高血糖综合征；ADA为美国糖尿病学会；CDS为中华医学会糖尿病学分会；JBDS-IP为英国糖尿病协会联合住院治疗组。^a2016年ADA指南将此更新为HCO₃^-浓度>15 mmol/L，2019和2021年ADA更新版指南继续沿用这一指标，目前CDS的HCO₃^-浓度仍为>18 mmol/L。NA为未列入指南

ADA指南中DKA的诊断必须同时满足以下3条标准：（1）血清葡萄糖浓度>13.9 mmol/L；（2）血酮体升高和（或）尿酮体阳性；（3）pH≤7.3和（或）HCO₃^-≤18 mmol/L。2016版ADA指南将酮症的诊断标准更新为血β-羟丁酸>3 mmol/L或尿酮体阳性（++以上），2019和2021年ADA更新版指南也继续沿用这一指标，2020版CDS指南中血β-羟丁酸≥3 mmol/L或尿酮体阳性（++以上）。而JBDS-IP指南认为，患者因生病或摄食减少而暂停或减少胰岛素剂量后，血糖增加的幅度较小，血糖水平不能反映DKA的严重程度，因而建议在有糖尿病史基础上DKA的血糖标准定义为葡萄糖≥11.1 mmol/L，同时满足血酮体和（或）尿酮体阳性（不建议用尿酮）；pH≤7.3和（或）HCO₃^-≤15 mmol/L。JBDS-IP指南建议的是静脉血气而不是动脉血气。

ADA和CDS的HHS指南中血糖水平、渗透压类型和大小以及酸碱度水平均较JBDS-IP指南不同。其中值得注意的是，ADA和CDS采用的是有效渗透压，而JBDS-IP采用的是总渗透压，且3份指南推荐的渗透压计算公式各不相同，ADA指南推荐的渗透压计算公式为：血浆有效渗透压（mmol/L）=2×［Na⁺］+葡萄糖浓度；CDS指南推荐的渗透压计算公式为：血浆有效渗透压（mmol/L）=2×（［Na⁺］+［K⁺］）+葡萄糖浓度；JBDS-IP指南推荐的渗透压计算公式则为：血浆总渗透压（mmoL/L）=2×［Na⁺］+葡萄糖浓度+血尿素氮浓度。

我国HCE的常见诱因为感染、初诊糖尿病和治疗依从性差，但值得注意的是，在我们的临床实践中发现，随着老龄化和伴随疾病增加，合并用药也逐渐成为HCE的常见诱因，除呋塞米和苯二氮䓬类药物外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporters 2 inhibitors，SGLT2i）^［12］、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICPi）^［13］也是DKA的常见诱因。除此之外，老龄化人群的神经、精神功能障碍以及精神类药物也是促发HCE的诱因。文献报道，糖尿病合并抑郁症的患者发生HCE的风险增加，使用抗抑郁药可降低其风险^［14］。糖尿病伴双相情感障碍、精神分裂症也可增加HCE 的发生风险，谨慎开具抗精神病药物可减少HCE^{［15, 16］}。疫情期间，由于就诊延迟或者新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）直接导致的HCE也有所增加^［17］。

HCE的治疗主要包括：去除诱因，控制血糖、血酮，纠正脱水维持组织灌注，维持酸碱、水电解质平衡等。各指南均指出，治疗中需严密监测血糖、血酮和血浆渗透压，避免液体复苏不足或过快造成不良结局。各HCE指南的差异主要在补液种类、补液速度、胰岛素用量、电解质稳定以及血糖维持目标等^［18］。

1.补液及胰岛素治疗：2020版CDS指南指出，HCE患者应根据患者脱水程度、尿量和心肾功能等予以补充生理盐水。对于DKA患者而言，其中第1小时应以15~20 ml·kg^-1·h^-1输入生理盐水；并以0.1 U·kg^-1·h^-1持续胰岛素静脉滴注。对于重度DKA患者，先予以0.1 U/kg静脉注射后再以0.1 U·kg^-1·h^-1静脉持续输注。严密监测血糖情况下，保持血糖每小时下降2.8~4.2 mmol/L。若第1小时血糖下降不足10%，或血酮下降速度<0.5 mmol·L^-1·h^-1，在脱水基本纠正情况下需要增加胰岛素用量。对于HHS患者而言，由于HHS较DKA失水更加严重，发病24 h内补液量应为100~200 ml/kg，仍然推荐使用生理盐水，与DKA相仿的补液速度。建议通过反复检测血浆有效渗透压控制输液速度，尽量维持渗透压以3~8 mOsm·L^-1·h^-1的速度下降。当DKA患者血糖≤11.1 mmol/L，HHS患者血糖≤16.7 mmol/L时，应予以5%葡萄糖联合胰岛素治疗，以维持DKA患者血糖于8.3~11.1 mmol/L、血酮<0.3 mmoL/L，HHS患者血糖于13.9~16.7 mmol/L，直到急性状态缓解。

ADA指南与CDS指南相似，而JBDS-IP指南则建议以血酮下降>0.5 mmol·L^-1·h^-1作为目标；若缺乏血酮监测时，以静脉HCO₃^-下降>3.0 mmol·L^-1·h^-1和血糖下降>3.0 mmol·L^-1·h^-1作为目标，若未达到建议目标则需增加胰岛素用量。停止静脉胰岛素时，使用长效基础胰岛素有助于防止出现反弹性高血糖。对于HHS，ADA指南和JBDS-IP指南分别建议将血糖维持在13.9~16.7 mmol/L和10~15 mmol/L。

2.酸碱、水电解质平衡：与JBDS-IP指南不同的是，ADA指南建议无论是DKA还是HHS都可根据血钠水平选择使用0.45%氯化钠溶液；2020版CDS指南则是当HHS补足液体而血浆渗透压不下降或者血钠升高时，可考虑使用0.45%氯化钠溶液治疗。除此之外，CDS指南建议血钾<5.2 mmol/L且尿量>40 ml/h时开始补钾，以维持血钾在4.0~5.0 mmol/L之间。HHS补钾与DKA相似。对于补碱治疗，JBDS-IP指南不推荐在任何DKA中使用碳酸氢钠，目前尚无前瞻性研究显示其临床结局的获益^［19］。由于DKA在pH<6.9时，患者预后不良风险非常高，CDS指南和ADA指南建议予以适当补碱治疗直至pH>7.0。

3.临床诊治进展：不难发现，由于HCE救治时疾病的复杂性，合并症多，很难开展随机对照研究，因而各国指南对于HCE患者急性期补液量、胰岛素输注速度、补充电解质、纠正酸中毒，以及急性期缓解后的下一步处理有所不同。研究发现，年龄、入院时低HCO₃^-水平和查尔森合并症指数显著增加了患者30 d住院死亡率，但与入院血糖水平和校正后渗透压无关，其中更引人注目的是，治疗期间的低血糖（<2.22 mmol/L），严重低钾血症（<2.5 mmol/L）和急性肾损伤分别增加患者30 d住院死亡率高达481%、490%和556%^［3］。进一步研究发现，HCE可显著增加无论是老年还是非老年糖尿病患者的随后死亡风险^［6，20］。HCE可通过增加肿瘤、心力衰竭、终末期肾病和痴呆等风险增加死亡率，尤其是中青年糖尿病患者，建议控制糖尿病同时严密监测肾功能和认知能力^{［6，20, 21, 22］}。

HCE诊治中出现的神经精神系统改变尤为棘手，常合并脑水肿、偏盲、单侧运动功能亢进、快速进展型痴呆、癫痫、偏瘫、肌阵挛、渗透性脱髓鞘，甚至可能出现呼吸心脏骤停，对患者的生命健康安全造成严重威胁^{［22, 23, 24］}。其发病机制尚不明确，目前认为与机体血浆渗透压的快速改变有关，避免血浆渗透压及血糖水平过大波动是目前认为唯一有效的预防措施。鉴于此，为避免内环境紊乱的剧烈波动，与等渗盐水相比，使用平衡晶体溶液可更好地纠正DKA状态^{［25, 26］}。但对HHS患者而言，平衡晶体溶液是否较生理盐水有更好的治疗效果尚不清楚。

传统认为DKA及HHS发作时，由于胰岛素的绝对或相对不足以及升糖激素（例如胰高糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、生长激素等）的增加，通过促进肝糖原分解增加或抑制外周组织对葡萄糖的分解利用导致血糖升高，同时促进脂肪组织分解，游离脂肪酸在胰高糖素的作用下经肝脏代谢为酮体，从而导致血酮体升高。同时，DKA患者可引起乳酸水平升高。在多种机制的共同作用下，机体失代偿出现代谢性酸中毒，导致DKA发生。除肝糖异生之外，肾糖异生在DKA发生中也伴有重要作用，在DKA发病初期，葡萄糖可通过肾脏排出，但高血糖和高水平的酮体导致渗透性利尿，从而导致低血容量和肾小球滤过率下降，进一步加重高血糖。后期因为机体血液浓缩、容量减少，肾脏前负荷不足，葡萄糖及酮体难以进一步通过肾脏排泄，进一步导致疾病的失代偿发生。前述机制共同导致了机体的酸中毒、电解质紊乱过程^［27］。

与DKA不同的是，HHS尽管同样存在胰岛素相对不足，但相较于DKA，HHS患者常具有更高的血胰岛素，更低的升糖激素和游离脂肪酸^［28］，一方面，游离脂肪酸的降低直接导致酮体生成减少，另一方面，高胰岛素水平可直接抑制酮体生成，并通过抑制生长激素和胰高糖素进一步抑制酮体生成^［29］，这可能是导致2型糖尿病患者更易发生HHS的原因。急性状态下，心脏及其余重要器官需要大量供能，由于机体胰岛素的相对或绝对不足，机体无法有效利用血糖，而在必要时酮体可为机体提供能量^［30］，或许有助于改善DKA患者预后。包括我们研究在内的多项大规模临床研究也证实了这一点：HCE患者中有酮症者较无酮症者全因死亡率更低^［31］。

急性高血糖状态可减少自由基的表达，加重氧化应激，增加外周循环炎症反应，增高促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β）、氧化应激标志物、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤维蛋白肽A、凝血酶原片段、凝血因子Ⅶ水平，缩短纤维蛋白原半衰期，促进血小板聚集等引起HCE患者毛细血管功能紊乱、凝血功能障碍，高胰岛素血症抑制纤溶蛋白溶解，增加HCE患者血栓风险，并通过影响胰岛素敏感性，进而影响葡萄糖代谢^［32］。另一方面，高血糖可损伤机体内皮依赖性血管舒张功能，高游离脂肪酸可能参与了内皮细胞一氧化氮生成受损和内皮功能障碍^［33］。

上述机制共同作用导致HCE患者常合并急性靶器官损伤，DKA患者可合并广泛的血管栓塞，累及脑、肺、胰腺、肾脏、心肌、肝脏和十二指肠。栓塞在DKA合并HHS患者中风险更高^［34］。尽管其发病率较低，但合并脑血管栓塞、弥漫性血管内凝血患者死亡率明显升高，使用大剂量的肝素有助于改善患者的临床结局。但近年也有大规模的临床研究认为HHS与血栓无明显相关性，因此尽管多年来学界进行了广泛的讨论，各指南均未明确指出HCE患者是否应该积极应用肝素或抗血小板药物。

HCE发生时的各种炎性介质、氧化应激及内皮功能障碍可能与细胞的脂质、细胞膜、蛋白质和DNA损伤相关，与高凝状态、体液浓缩、重要脏器血供不足共同导致了包括心血管意外、急性肾损伤、脑水肿在内的靶器官损伤，除此之外，脑缺血缺氧、细胞膜离子运输及细胞内外渗透压改变可能也与脑水肿相关。目前有研究者认为急性高血糖状态应作为心肌梗死的危险因素。此外，高渗状态下横纹肌溶解导致急性肾损伤也多有报道。治疗方面，前文中已对HCE发病初期各指南推荐胰岛素输入速率作出详细阐述，研究发现予以胰岛素及补液治疗后，机体细胞因子、氧化应激标志物水平均有不同程度的下降^［35］。

合并急慢性胰腺炎的糖尿病患者有更高发生DKA的概率，部分DKA患者也可合并急性胰腺炎（至少10%~15%以上），这类患者急性胰腺炎的诱因常被认为是高甘油三酯血症，而当DKA纠正时，高甘油三酯血症也随之消失，但因其发病较急，其DKA与胰腺炎之间的因果关系尚不十分明确^［36］。对于普通胰腺炎而言，脂肪酶较淀粉酶拥有更高的特异性，但由于DKA患者常合并高淀粉酶血症，在诊断DKA时，脂肪酶的特异性似乎低于淀粉酶水平。DKA合并急性胰腺炎较普通胰腺炎更加严重，研究发现胰岛素泵联合乌司他丁治疗可缩短临床症状的恢复时间，降低降钙素原、甘油三酯、穿透素3、趋化因子CX3CL1水平，且不良反应较少^［37］。

尽管通过不断努力，HCE的死亡率已有明显下降，但由于我国地域辽阔，经济程度、医疗水平不一，这些对HCE发生和预后均有重要影响^［4，38］，因此早期识别和规范诊断对于HCE患者而言至关重要。对比各国指南的诊断标准，DKA的诊断中，ADA标准血糖及血清HCO₃^-浓度较高。HHS的诊断中，ADA标准的血糖较高，并对机体酸碱代谢的多项指标均提出诊断界值，而JBDS-IP仅对pH及HCO₃^-提出要求。尽管ADA提出的血浆渗透压标准与JBDS-IP建议的标准相同，但考虑到2份指南建议的渗透压计算公式的不同，ADA标准要求的血浆渗透压仍较JBDS-IP指南更高。多样的临床症状，混合酸碱平衡紊乱均为诊断和治疗带来不小的挑战。

在我们完成的一项旨在对不同指南对HCE临床结局影响的研究中发现，纳入的500例患者，最终均符合各指南诊断标准的HCE患者不足2/3，其中部分患者具有极高血糖的特征，但因具有酸中毒特征被排除HHS诊断；部分患者因血酮体轻度升高，但未达到诊断标准（血β-羟丁酸>3 mmol/L），因此无法诊断为DKA。对入组患者进行长期随访后发现，DKA患者及DKA合并HHS的患者中，符合ADA指南诊断标准者院内死亡率、3年内死亡率以及不良结局发生率均高于符合JBDS-IP指南者；但对于HHS患者而言，符合JBDS-IP指南者院内死亡率、3年内死亡率均明显高于符合ADA指南标准者。而不论何种标准，HHS患者的院内死亡率、3年内不良事件发生率均显著高于单纯DKA患者。

早期诊断和积极的液体复苏、补充胰岛素和维持水电解质及酸碱平衡对于HCE患者至关重要，有报道称HHS患者未接受充分液体复苏，仅作为DKA管理后出现了严重的休克及多器官功能衰竭^［39］。因此，临床医师需要特别关注的是，如何识别和处理HCE患者，如何判断其危险程度，如何避免急性期脑水肿、低血糖和其余严重并发症，如何降低患者复发HCE风险。

此外，前文中已经提到，HCE患者常合并急性及远期靶器官损伤，除处理HCE状态外，还应对靶器官损伤作出早期干预，但目前除早期诊断、早期干预外无有效的预防措施。因此，如何评价HCE患者出现靶器官损伤的风险，如何早期干预以改善患者远期预后尚待进一步研究。例如，HCE患者是否应积极使用抗凝或抗血小板药物以降低血栓栓塞风险，对于院内已发生急性靶器官损伤的HCE患者，除密切随访外，能否通过临床干预降低患者远期器官衰竭风险及死亡率。此外，HCE患者中合并酮症者较未合并酮症者预后更好，这可能与酮体可为器官供能相关，但据我们所知，目前关于血β-羟丁酸与HCE患者靶器官损伤相关性的研究尚缺乏，此外，积极使用SGLT2i或增加外源性的酮体摄入是否能够改善HHS患者的远期结局同样值得进一步研究。

不难发现，尽管各指南推荐的处理原则接近，但由于各指南诊断标准不同，如按照现行诊断标准，有较大一部分患者将会无法得到及时的医疗支持。在未来，尚需根据国人的体质特征、高血糖、高渗透和脱水的耐受程度以及相关临床结局制定出合适的诊断切点。通过多中心前瞻性随机对照干预研究，从而探索改善患者的临床结局治疗措施。同时国人诊断标准是否应该适度放宽，对于特殊人群是否应适度调整治疗目标，尚需更大规模的临床研究提供循证医学证据。