2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）治疗的最终目标是预防慢性并发症、提高生活质量和延长寿命，良好的血糖控制是达成这一目标的重要路径之一。由于T2DM的渐进性特征，绝大多数患者需要接受降糖药治疗。多种传统的降糖药在降低血糖的同时会出现体重增加和低血糖风险，这可能会抵消一部分血糖降低带来的获益。而一些新型降糖药，如胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）的循证医学研究除证实其降糖疗效外，还积累了大量独立于降糖效应之外的心、肾等器官保护作用的证据。这意味着在降糖效应的基础上，现有降糖药对远期并发症预防的效果呈现“加”“减”2种截然不同的趋势。因此，国内外T2DM诊疗指南对糖尿病的治疗理念和不同种类降糖药的治疗地位逐步做出调整。我们将结合糖尿病治疗理念的更新，回顾GLP-1RA在近年中国指南中的地位演变历程，并分析其理论和循证基础。

GLP-1RA是一类具有多效性的降糖药物，它通过激活人体多个器官或组织的胰高糖素样肽-1受体发挥对T2DM患者的多种有益效应。GLP-1RA作用于胰岛细胞受体，可刺激葡萄糖依赖性的胰岛素合成与分泌，并抑制胰高糖素分泌，增强胰岛素刺激的外周葡萄糖利用和减少胰高糖素刺激的肝糖输出，起到降低血糖和减少低血糖风险的作用^［1］；作用于下丘脑受体，可增强饱腹感、抑制食欲、延缓胃排空，从而降低餐后血糖和减轻体重^［2］；对于心血管系统，还可发挥降低血压、调节血脂、减轻炎症、改善内皮功能等多种有利于改善心血管结局的效应^{［3, 4］}。自2009年首个GLP-1RA艾塞那肽在中国上市以来的13年间，国内市场增加了利拉鲁肽、贝那鲁肽、艾塞那肽周制剂、利司那肽、度拉糖肽、洛塞那肽、司美格鲁肽等新的品种。

GLP-1RA最早进入我国糖尿病治疗指南是在2010年版《中国2型糖尿病防治指南》，也称中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）指南（以下简称CDS指南），由于当时仅有艾塞那肽和利拉鲁肽2种药物在国内上市，且临床应用经验不足，故2010年版CDS指南中仅将GLP-1RA纳入三线备选治疗路径^［5］。此后随着临床应用经验的积累，GLP-1RA的地位有所提升，于2013年版CDS指南中进入三线主要治疗路径^［6］。2017年版CDS指南则推荐GLP-1RA可以单独使用或与其他降糖药联合使用，且有证据显示利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危险因素的T2DM患者中应用，具有有益的作用及安全性。可见，当时GLP-1RA在T2DM治疗中已升至相当于二线的地位，并已初步认识到其心血管安全性和保护作用^［7］。

随着降糖药物临床研究的深入和糖尿病治疗理念的更新，我国指南中T2DM管理策略越来越倾向于个体化治疗和全面综合管理。2020年版CDS指南^［8］中的T2DM管理策略涵盖了生活方式干预，控制血糖、血压、血脂、体重以及抗血小板治疗等措施。在血糖管理策略中，生活方式管理和二甲双胍仍为一线治疗，并发症和合并症是T2DM患者选择降糖药的重要依据。基于GLP-1RA和SGLT2i的心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）研究证据，推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或心血管风险高危的T2DM患者，无论糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）是否达标，只要无禁忌证均应在二甲双胍基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i；合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）或心力衰竭的T2DM患者，无论HbA_1c是否达标，只要无禁忌证均应在二甲双胍的基础上加用SGLT2i；合并CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT2i，可考虑选用GLP-1RA^［9］。指南同时建议对低血糖风险较高、发生低血糖危害大（如独居老人、驾驶者等）或有减重需求的患者，优先选择不增加低血糖风险和有减重效果的降糖药物，如GLP-1RA。如未合并上述疾病或风险因素，则将GLP-1RA作为二甲双胍单药治疗血糖未达标患者的联合治疗选择之一。

从近十年CDS指南的演变过程来看，GLP-1RA的治疗地位稳步提升。2020版指南强调，对合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者而言，应优先考虑靶器官保护，具有ASCVD获益证据的GLP-1RA的地位与二甲双胍同等重要。在2020年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）专家共识^［10］和最新发布的2022年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南^［11］中也指出，对T2DM伴ASCVD、心血管高危因素、心力衰竭及CKD患者，可选择GLP-1RA和SGLT2i作为初始治疗，基于血糖控制需要，可联合或不联合二甲双胍，即对于有上述合并症的患者，GLP-1RA甚至超越二甲双胍，成为一线治疗药物，且此类患者如单独使用GLP-1RA或SGLT2i血糖仍无法达标时，可以采用这两类药物联合治疗。此外，基于降糖疗效证据，在最新ADA指南中还推荐将GLP-1RA作为优先使用的注射用降糖方案，并建议胰岛素治疗者联合GLP-1RA，以提高疗效和延长疗效持续时间。

随着国内外学者对T2DM的深入研究以及循证医学证据的累积，近20年来的T2DM治疗理念已发生根本变化。由于UKPDS研究显示降低血糖可有效降低微血管和大血管并发症风险^{［12, 13, 14, 15］}，21世纪初的T2DM管理以控制高血糖为主旨，主流治疗为通过降低血糖减少糖尿病远期并发症风险，并尝试探索进一步降低血糖能否有更多获益，但ACCORD^［16］、ADVANCE^［17］等大型强化降糖研究结果差强人意，使预防低血糖和心血管并发症引发更大关注，降糖目标和管理的个体化成为国内外指南强调的重点。由于某些噻唑烷二酮类药物的潜在心血管危害，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2008年要求新型降糖药必须进行CVOT评估心血管安全性^［18］。而最近10余年间GLP-1RA和SGLT2i等药物的CVOT除证实其心血管安全性外，还显示对心、肾等器官有保护作用，从而导致对合并心血管疾病或心血管风险高危患者治疗路径的重新商榷。由此可见，T2DM的管理早已超出单纯的血糖控制，个体化、综合性、多因素管理的模式日渐明朗，以患者为中心的治疗理念已初见雏形。2018年ADA/欧洲糖尿病研究学会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）共识^［19］中指出，T2DM的治疗目的是预防或延缓并发症的发生，提高生活质量，并明确提出以患者为中心的管理理念。“以患者为中心的管理”定义为一种“尊重患者、适宜患者个体偏好、需求和价值观，确保患者利益，指导所有临床决策”的诊断治疗方法^［20］。这种方法的特征是在条件允许的情况下，由患者制定关于生活方式选择的最终决策，对药物干预的选择也在某种程度上由患者参与决策。方法的实施要基于患者的实际生活背景和对资源（包括公共和私人资源）的消耗。患者参与医疗决策构成循证医学的核心原则之一，这要求将来自文献的最佳循证医学证据与临床医师的专业知识和患者自身的选择倾向相结合。在临床场景下，应评估患者对参与的倾向程度并探索治疗选择，也可能需要使用决策辅助工具。在医患共同制定的决策中，临床医师和患者作为合作伙伴，相互交换信息和充分讨论选项，以达成治疗行动的共识。这种方法最明确的优势在于，患者参与医疗决策的制定有利于增强其对治疗的依从性^［20］。

具有不同特性的降糖药物的不断扩充为以患者为中心的个体化治疗选择提供了条件。2020版CDS指南指出，T2DM患者HbA_1c不达标时可根据低血糖风险、体重、经济条件、药物可及性等因素选择联用药物，并发症和合并症是T2DM患者选择降糖药的重要依据^［8］。2022年ADA指南推荐，提倡以患者为中心的方法指导对药物的选择，需要考虑的因素包括对心肾疾病的影响、降糖疗效、低血糖风险、对体重的影响、成本和可及性、不良反应发生风险和患者偏好^［11］。

1.心血管和肾脏获益的需要：ASCVD指认定为动脉粥样硬化引起的冠心病、脑血管疾病或周围动脉疾病，T2DM本身以及T2DM患者常见的合并疾患高血压、血脂异常、肥胖等都是明确的ASCVD危险因素^［16］。国内外数据显示，约15%~35%的T2DM患者合并ASCVD^{［21, 22, 23］}。ASCVD也是糖尿病患者的首位致病和致死原因^［24］。CKD是T2DM患者的另一重要并发症。糖尿病患者的CKD患病率约为20%~40%^［25］，CKD的出现显著增加了心血管风险和医疗成本^［26］。对T2DM患者而言，在选择治疗药物时需要优先考虑对心血管和肾脏预后的影响，在2020版CDS指南和2022年ADA指南的降糖药物治疗路径中，第一步就是甄别患者是否合并ASCVD、心血管高危指征、心力衰竭或CKD。

尽管糖尿病治疗的目的是预防各种大血管和微血管并发症，但首先将特定药物治疗与心血管预后直接关联的研究是从新型降糖药的CVOT开始的。2008年，FDA要求制药企业对所有新型降糖药物进行CVOT，以排除药物导致的心血管风险^［18］，这一原本出于安全性考虑的举措无意中拉开了T2DM管理变革的序幕。一些GLP-1RA类药物的CVOT结果不仅显示心血管安全性，而且证实有改善心血管结局的益处。这些CVOT同时预设了肾脏复合终点作为次要终点，结果显示GLP-1RA有延缓肾病进展的作用。这些高质量的循证医学研究证据有力推动了GLP-1RA类药物在指南中的地位攀升。

利拉鲁肽是首个被证实具有心血管获益的人GLP-1RA类似物。对纳入9 340例心血管疾病高危或有明确心血管疾病患者的LEADER研究中，利拉鲁肽组治疗3.8年使主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE，包括心肌梗死、卒中或心血管源性死亡）发生率较安慰剂组降低13%（非劣效性P<0.001，优效性P=0.01），心血管源性死亡率较安慰剂组降低22%（P=0.007）^［27］。次要终点分析显示，利拉鲁肽组新发肾病或肾病加重（持续大量白蛋白尿、血清肌酐加倍、终末期肾病或终末期肾病死亡的复合终点）的风险降低22%（P=0.003）^［28］。

司美格鲁肽是GLP-1RA周制剂，对抗二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）降解和与白蛋白结合的能力比利拉鲁肽更强。在对3 297例合并明确心血管疾病或慢性肾脏病T2DM患者的SUSTAIN-6研究中，司美格鲁肽注射制剂治疗2.1年使MACE风险较安慰剂组降低26%（P<0.001），非致死性卒中风险降低39%（P=0.04）。次要终点中，司美格鲁肽组新发肾病或肾病加重的风险［持续尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）>300 mg/g、血清肌酐加倍或肌酐清除率<45 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的复合终点］降低36%（均P<0.01）^［29］。PIONEER 6研究则显示口服司美格鲁肽对MACE主要终点的效应非劣于安慰剂（非劣效性P<0.001）^［30］。

此外，REWIND研究纳入9 901例心血管疾病高危或有心血管疾病病史的T2DM患者，结果显示度拉糖肽治疗5.4年可使MACE主要终点风险降低12%（P=0.026）^［31］，并提示其在心血管疾病一级预防中的作用；度拉糖肽治疗还可使肾脏终点风险降低15%（P=0.000 4）^［32］。而ELIXA试验中利司那肽治疗2.1年的主要复合终点（心血管源性死亡、心肌梗死、卒中或因不稳定心绞痛住院）发生率与安慰剂组相似^［33］，利司那肽可减缓伴有大量白蛋白尿的T2DM患者UACA的进展，并使新发大量白蛋白尿的风险降低19%（P=0.040 4）^［34］。EXSCEL试验中缓释艾塞那肽组和安慰剂组的MACE风险相似^［35］。贝那鲁肽和洛塞那肽尚未开展CVOT。

上述CVOT一致证实GLP-1RA对复合心脏终点无不良影响，利拉鲁肽、司美格鲁肽注射制剂和度拉糖肽还具有改善心血管预后的作用。基于上述结果，FDA和我国监管机构先后批准将利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽用于对合并心血管疾病或高危因素的T2DM患者降低MACE风险^［24］。利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和利司那肽都具有延缓肾病恶化的作用。由于现有的CVOT中仅将肾脏终点作为次要终点或探索性分析，证据说服力受限。目前正在进行的FLOW研究将在T2DM合并CKD的患者中将肾脏终点作为主要终点，分析司美格鲁肽对肾脏预后的影响，有望为进一步提高GLP-1RA对合并CKD患者的治疗地位提供有力证据。

对CVOT中GLP-1RA心血管和肾脏效应的荟萃分析同样得出有利结果，GLP-1RA治疗使MACE风险降低12%（P<0.001），使心血管源性死亡风险降低12%（P=0.003），致死或非致死性卒中风险降低16%（P<0.000 1），致死和非致死性心肌梗死风险降低9%（P=0.043），全因死亡率降低12%（P=0.01），因心力衰竭住院风险降低9%（P=0.028），复合肾脏终点风险降低17%（P<0.000 1）^［36］。后来对更多研究的荟萃分析发现，与安慰剂或DPP-4抑制剂相比，GLP-1RA和SGLT2i可降低多数心肾不良预后的风险。GLP-1RA降低MACE风险的程度与SGLT2i相似，GLP-1RA降低非致死性卒中风险的效果更为突出，而SGLT2i降低因心力衰竭住院和肾脏事件风险的效果更优^{［37, 38, 39, 40］}。白种人与亚洲人使用GLP-1RA的心肾获益相似^［39］，表明这种保护作用没有种族特异性。

因此，基于CVOT显示的部分GLP-1RA治疗导致心血管疾病或高危患者MACE风险降低的结果，多个国家的指南将其推荐至与二甲双胍并肩甚至高于二甲双胍的一线地位。同样，基于GLP-1RA的CVOT的次要终点或探索性分析结果提示对肾脏结局的改善作用，GLP-1RA也成为合并CKD患者优先选择的降糖药之一。

2.降糖的需要：血糖是与糖尿病远期并发症风险相关的重要中间指标。HbA_1c升高与T2DM患者多种并发症风险增高相关^［41］，改善血糖控制可降低相关微血管和大血管并发症的风险^{［15，42］}。在关于利拉鲁肽和司美格鲁肽的3期临床试验LEAD系列^{［43, 44, 45, 46, 47, 48］}和SUSTAIN系列^{［29，49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］}研究中，利拉鲁肽和司美格鲁肽治疗的HbA_1c降低幅度分别可达1.5%和1.8%，并且司美格鲁肽治疗显示出很高的血糖控制达标率。SUSTAIN-7研究中司美格鲁肽组的HbA_1c达标率（<7.0%）达到79%^［54］，在主要为中国人群参与的SUSTAIN China试验中，司美格鲁肽1.0 mg组的HbA_1c达标率达82.4%^［57］。对多种GLP-1RA的3期临床试验回顾分析显示，艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞纳肽周制剂、利司那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽治疗基线HbA_1c为8.0%~8.7%患者的HbA_1c降幅分别为0.8%~1.5%、1.0%~1.8%、0.9%~1.9%、0.8%~1.2%、1.4%~1.5%和1.5%~1.8%，其中司美格鲁肽降糖作用最强，其次为度拉糖肽和利拉鲁肽^［58］。基于GLP-1RA 3期临床试验中充分的降糖疗效证据，2022年ADA指南将GLP-1RA列入降糖疗效最高的一等^［11］。

此外，将GLP-1RA与基础胰岛素、预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗相比较的研究证据显示，GLP-1RA降低HbA_1c的疗效与多种胰岛素治疗方案相似，甚至优于胰岛素方案^［59］。故指南中推荐GLP-1RA作为优先于胰岛素使用的注射用降糖药，并建议胰岛素治疗者联合一种GLP-1RA，以提高疗效和延长疗效持续时间^［11］。

3.减少低血糖风险的需要：低血糖是血糖控制的一个重要限制因素，且发生低血糖与心血管事件和死亡风险相关^{［60, 61］}，故预防低血糖是T2DM管理的重点之一，尤其是对老年、有严重并发症或合并症以及低血糖风险人群更需注意。由于独特的葡萄糖依赖性降糖机制，GLP-1RA成为有效降糖同时不增加低血糖风险的治疗选择。

LEAD系列的多数研究中，利拉鲁肽治疗组的低血糖发生率与安慰剂组相似，严重低血糖事件发生率极低^{［43, 44, 45, 46, 47, 48］}。SUSTAIN系列研究中，司美格鲁肽治疗组总体低血糖发生率很低，严重低血糖极为罕见，严重和确证性低血糖发生率与安慰剂相似，也与西格列汀、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽、卡格列净等药物相似，显著低于甘精胰岛素治疗。多数严重或确证性低血糖事件发生与磺脲类或胰岛素联合治疗有关^{［29，49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］}。

总之，GLP-1RA治疗一般不额外增加低血糖风险，但当与磺脲类药物或胰岛素联合使用时应慎防低血糖^［61］。2022年ADA指南将GLP-1RA列入无低血糖风险或低血糖风险低的降糖药物^［11］。因此，对于有预防低血糖迫切需求的老年、有心血管或肾脏等合并症以及低血糖高危人群，GLP-1RA是一种安全有效的降糖选择。

4.减轻体重的需要：85%的T2DM患者合并超重或肥胖^［62］，体重增加与心血管并发症、其他伴发疾患和生活质量降低相关，并可能导致患者治疗动力受挫和治疗依从性降低^［63］。减重有利于改善血糖控制和心血管风险因素^［64］。各种GLP-1RA治疗均伴有不同程度的体重减轻。艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞纳肽周制剂、利司那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽治疗的体重降幅分别为1.0~3.6、1.0~4.3、1.6~3.7、1.0~3.7、1.5~3.0和5.6~6.5 kg^［58］，司美格鲁肽的减重幅度最大。SUSTAIN-7研究中，司美格鲁肽1.0 mg治疗40周不仅使患者体重减轻6.5 kg，并且使腰围缩小达5.2 cm，减重效果显著优于度拉糖肽对照组^［54］；SUSTAIN-8研究中，司美格鲁肽1.0 mg治疗52周期间的体重减轻幅度显著大于卡格列净治疗者（分别为5.3和4.2 kg，P=0.002 9）^［55］。荟萃分析也显示司美格鲁肽减重效果优于度拉糖肽、艾塞那肽周制剂等活性对照药物，较安慰剂组的最大体重降幅达6.42 kg，与对照药物平均差异为3.78 kg^［65］。基于充分的临床研究证据，美国FDA已批准将利拉鲁肽和司美格鲁肽作为可长期使用的治疗肥胖或超重患者的减重药物^［11］。2020版CDS指南和2022年ADA指南也推荐超重和肥胖的T2DM患者应优先考虑具有减重效应的降糖药物^［11］。

5.减少不良反应的需要：GLP-1RA类药物常见的不良反应为轻至中度恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应，多见于治疗初期，且随用药时间延长而减轻或消失。目前尚未确认GLP-1RA与人类甲状腺肿瘤、胰腺炎或胰腺癌之间存在因果关系^［66］。对样本量大、随访时间长CVOT的荟萃分析显示，GLP-1RA治疗中的重度低血糖、胰腺炎、胰腺癌或甲状腺髓样癌的报告率与安慰剂差异无统计学意义^［67］。目前看GLP-1RA的总体安全性良好，发生严重不良事件的风险低，鉴于其兼具良好的降糖疗效、代谢调节和心肾保护效应，可作为一种安全性较高的降糖药选择，风险/效益比优。

6.成本、可及性和患者偏好等需要：目前，除艾塞那肽周制剂外，其他GLP-1RA均为国家医保谈判药品，日均治疗费用介于10~20元，具体报销比例各地有所不同。此外，利拉鲁肽已进入国家基本药物目录。GLP-1RA多为注射制剂，与口服降糖药相比，在患者倾向性方面存在一定劣势。但只要治疗效果更好，患者一般不会认为注射治疗会影响对治疗的满意度^［68］。现有的注射用艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽、司美格鲁肽均为周制剂，通过减少给药次数可以大幅减轻患者的心理负担，特别是司美格鲁肽口服剂型即将在国内上市，更便于患者使用，有利于提高患者的治疗依从性和健康相关生活质量^［69］。

综上所述，除降低血糖外，T2DM患者往往同时伴有其他诉求，可能合并心血管疾病或高危因素、CKD、肥胖或超重、低血糖危险因素，也可能有个人的特殊情况和偏好。指南提倡的以患者为中心的治疗理念应结合患者的具体情况，以人为本，个体化制定治疗目标和选择治疗方案。GLP-1RA类药物具有多重保护作用和安全性，可覆盖大部分T2DM患者的不同诉求，临床适用场景广泛。未来如能证实GLP-1RA对T2DM心血管疾病的一级预防以及对肾脏主要终点的保护作用，在指南中的地位有望进一步攀升，但尚需要更多的循证医学证据。