司美格鲁肽是一种新型的长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），2017年12月在美国获得批准上市，2021年4月在我国批准上市，目前已经在50多个国家和地区获批应用。司美格鲁肽是第6个上市的GLP-1RA药物，是第3个每周1次的长效GLP-1RA类降糖药。和传统的GLP-1RA比较，半衰期延长至7 d。笔者就司美格鲁肽的临床应用进展进行综述。

司美格鲁肽的结构与天然的人胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）相似，具有高达94%的氨基酸序列同源性，安全性良好。其结构改造主要是通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而达到延长半衰期的目的^［1］。首先，与度拉糖肽的外源性添加大分子蛋白不同，其在26位的赖氨酸上增加了18个长度的碳链和间隔物，使之与白蛋白的结合更紧密从而防止肾脏的滤过清除，延长半衰期；同时，第8位氨基酸由丙氨酸取代为α-氨基异丁酸，改变了二肽基肽酶Ⅳ的剪切位点，使半胱氨酸对二肽基肽酶Ⅳ的降解具有抵抗力，进一步延长了半衰期。此外，第34位的氨基酸从赖氨酸取代为精氨酸，通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化选择来提高半胱氨酸的稳定性。这些结构变化共同提供了一种有效的、长效的GLP-1RA，使司美格鲁肽的半衰期达到165 h，长于度拉糖肽和洛塞那肽的半衰期，从而真正实现每周1次注射的频率，提高了患者依从性。另外，司美格鲁肽皮下注射之后经过吸收、分布、代谢和排泄，其代谢方式类似大分子蛋白，没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此，用药不受肝肾功能影响。

与其他GLP-1RA一样，司美格鲁肽主要通过GLP-1受体起作用。越来越多的证据表明，GLP-1受体在胰腺（α、β和δ细胞）、肺、心脏、肾脏、胃、肠、垂体、皮肤和迷走神经神经节、中枢神经系统的多个区域（包括脑干、下丘脑、海马和皮质）中普遍表达，决定了GLP-1生理作用的多样性。但司美格鲁肽同时具有自己独特的机制影响大脑，可改变食物/奖励系统，具有控制个体增加食物摄入量和改变食物偏好的能力，使人对高脂肪食物存在较低喜好^［2］。

近年全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽具体良好的降糖疗效和安全性。该研究共纳入11 000余例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，其中包括605例中国T2DM患者，主要包括SUSTAIN 1（司美格鲁肽和安慰剂）、SUSTAIN 2（司美格鲁肽和西格列汀）、SUSTAIN 3（司美格鲁肽和艾塞那肽微球）、SUSTAIN 4（司美格鲁肽和甘精胰岛素）、SUSTAIN 5（司美格鲁肽+背景疗法和背景疗法）、SUSTAIN 7（司美鲁肽和度拉糖肽）、SUSTAIN 8（司美鲁肽和卡格列净）、SUSTAIN 10（司美鲁肽和利拉鲁肽）等，均分别证明了司美格鲁肽的降糖疗效明显优于安慰剂、西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰岛素、度拉糖肽、卡格列净及利拉鲁肽等多种降糖药物，给患者带来更大获益^{［3, 4, 5, 6, 7, 8］}。

SUSTAIN 3^［4］是司美格鲁肽和艾塞那肽微球的“头对头”临床试验，结果显示，司美格鲁肽降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）疗效显著优于艾塞那肽，可以使HbA_1c多下降0.6%，HbA_1c达标患者比例显著高于艾塞那肽，减重达5.6 kg，显著优于艾塞那肽的1.9 kg，降低收缩压亦显著优于艾塞那肽。SUSTAIN 7^［5］是司美格鲁肽和度拉糖肽的“头对头”临床试验，结果显示，司美格鲁肽可平稳降低全天血糖水平，显著降低HbA_1c达1.8%，比度拉糖肽多下降0.3%，HbA_1c达标率高达79%，显著优于度拉糖肽。此外，司美格鲁肽1.0 mg降低舒张压显著优于度拉糖肽1.5 mg，减重作用大约是度拉糖肽的2倍，但司美格鲁肽更易引起恶心症状。SUSTAIN China^［8］临床研究结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA_1c水平达1.8%，HbA_1c的达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。进一步研究分析显示，司美格鲁肽能显著改善T2DM患者的胰岛功能，无论患者是高基线HbA_1c或者接近于7%，患者的β细胞应答水平可类似健康人水平，按需降低HbA_1c，使其降至7%以内。SUSTAIN 8^［6］研究比较了在二甲双胍基础上联合司美格鲁肽与卡格列净的疗效及安全性，结果显示，司美格鲁肽显著降低HbA_1c达1.5%，明显优于卡格列净。荟萃分析亦显示司美格鲁肽降低HbA_1c和空腹血糖的效果明显优于各种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）^［9］。

SUSTAIN 6^［10］研究主要评估司美格鲁肽治疗T2DM的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）结局，结果显示，在标准药物治疗基础上，相对于安慰剂，司美格鲁肽大大降低MACE发生风险高达26%，且该效应长期持续；对MACE的3个组分进行进一步分析，发现司美格鲁肽也能显著降低非致死性卒中的发生风险达39%，提示其降低MACE风险主要来自于非致死性卒中的驱动。基于SUSTAIN 6的研究结果，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准了司美格鲁肽的心血管适应证，即用于T2DM合并已确诊心血管疾病的患者，以降低MACE风险。2021年4月27日，我国国家药品监督管理局也批准了司美格鲁肽注射液心血管适应证，即适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的MACE风险，成为中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。

一项纳入SUSTAIN 6和PIONEER 6研究人群的事后分析显示，司美格鲁肽可显著降低T2DM患者的MACE风险，其中降低非致死性卒中风险高达35%^［11］。SUSTAIN 6事后分析提示，司美格鲁肽的卒中获益独立于其他因素存在，与性别、年龄、基线心血管危险因素等无关^［12］。一项纳入LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6研究人群的荟萃分析进一步证明GLP-1RA类药物对MACE的影响，认为GLP-1RA可作为患有或未患有T2DM患者的心血管和脑血管疾病的一级或二级预防^［13］。另一项纳入7个GLP-1RA心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）研究的网状Meta分析显示，司美格鲁肽周制剂显著降低T2DM卒中风险可能达59%，在降低卒中风险排名第一^［14］。另外，在扩展的MACE方面的风险也是降低的。SUSTAIN系列研究显示，除了强效降糖外，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素，减少体重达6.5 kg，使收缩压降低高达7.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，有效减小腰围达6.0 cm^{［3, 4, 5, 6, 7, 8］}。另有研究显示，司美格鲁肽的心脏保护作用可能通过减轻体重、降低肝脏胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性、改善全身炎症、降低血压和血脂以及GLP-1受体对心脏和血管系统的直接作用介导^［15］。综上所述，司美格鲁肽能显著降低T2DM患者MACE的发生风险，具有明显的心血管保护作用，可更好地综合有效管理那些包括超高体重、血压、超高血脂和腹型肥胖等在内的多种心血管危险因素。

对SUSTAIN 1~5研究进行进一步综合分析显示，司美格鲁肽具有明显降低体重的作用，无论基线体重指数的高低，均可使体重下降2.3~6.3 kg^［16］。SUSTAIN 7研究^［5］显示，司美格鲁肽1.0 mg治疗40周可显著有效地减低患者体重6.5 kg。由此可见，司美格鲁肽体现出了在减重方面的优越性。FDA批准的首个用于治疗肥胖的GLP-1RA是利拉鲁肽，然而不论肥胖患者是否患有T2DM，司美格鲁肽显示出的减重效果都要优于利拉鲁肽^{［17, 18］}。Nauck等^［17］报道，应用利拉鲁肽和司美格鲁肽的T2DM患者都得到了剂量依赖性的>5%的总体重减轻，然而只有司美格鲁肽组的患者得到了>10%的总体重减轻。O′Neil等^［18］报道，每天3.0 mg利拉鲁肽组的平均体重减轻了7.8%，而每周0.2 mg或更高剂量的司美格鲁肽组体重减轻了11.0%~14.0%。这些结果开启了司美格鲁肽治疗肥胖症的研究。

STEP项目主要评估每周1次皮下注射司美鲁肽2.4 mg相比安慰剂对肥胖患者的治疗效果。所有参与者都是患有肥胖症或超重的成年人，共计5 000余名。IIIa期研究包括4项试验，合计招募了大约4 500例超重或肥胖成人，女性占78%以上，为期68周^{［19, 20, 21, 22］}。其中，STEP 1研究纳入1 961例肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽可使受试者体重下降高达16.9%，且超过1/3的受试者体重下降超20%，而安慰剂组患者体重仅减轻了2.4%。研究还发现，司美格鲁肽辅助生活方式干预治疗可以通过减少多余的体脂（包括腹部脂肪）、增加瘦体重（骨骼肌）比例，或者增加非脂肪含量来改善身体成分，受试者体重减轻越多，身体成分改善越显著。STEP 2研究纳入1 210例肥胖或超重的成人T2DM，结果显示，司美格鲁肽可使患者体重下降10.6%，并且多数患者的心血管疾病危险因素、血糖水平和生活质量都有所改善。STEP 3研究纳入611例肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽+强化行为治疗的患者可使体重减轻17.6%，高达75.3%的受试者体重减轻>10%。STEP 4研究纳入803例肥胖或超重成人，结果显示，持续使用司美格鲁肽可使受试者体重减轻18.2%，平均体重减轻17.8 kg。IIIb期临床试验（STEP 5）为期108周，持续时间最长，进一步证实了司美格鲁肽治疗肥胖或超重的长期疗效和安全性，研究显示，司美格鲁肽联合低热量饮食和适当体力活动可显著持续降低体重15.2%^{［23, 24］}。

此外，STEP 6^［25］和STEP 7研究主要针对来自特定地区的T2DM或HbA_1c>6.5%的受试者。其中，STEP 6研究以东亚人为观察对象，且63%的受试者是男性，结果显示，司美格鲁肽可使受试者体重减轻15%以上，腰围显著下降，腹部内脏脂肪面积亦明显下降。STEP 7研究以中国人为观察对象，STEP-TEENS则将研究限制在患有或不患有T2DM的肥胖青少年受试者。STEP 8研究^［26］进一步比较了司美格鲁肽与利拉鲁肽在无T2DM的肥胖个体中的临床疗效，结果显示，司美格鲁肽的减重效果明显优于利拉鲁肽，38.5%的受试者体重减轻>20%，55.6%的受试者体重减轻>15%，同时各种心脏代谢危险因素亦显著改善。对所有STEP试验中的探索性次要终点进行分析，发现司美格鲁肽可使受试者的体重指数、血压、空腹胰岛素水平、血脂（高密度脂蛋白胆固醇除外）、C反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1和腰围等各项指标明显下降^［27］。由以上数据可以发现，每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg可使受试者体重共减轻15%~18%，相比安慰剂的减重获益超过了25%。

在最近一项比较不同减肥药物疗效的随机对照试验的荟萃分析中，不同药物减轻体重的百分比分别为：芬特明-托吡酯为7.97%，纳曲酮-安非他酮为4.11%，奥利司他为3.16%，利拉鲁肽为4.68%^［28］。由此可见，司美格鲁肽的减重效果最明显，FDA于2021年6月4日批准司美格鲁肽用于长期体重管理，成为第一个也是唯一一个被批准用于肥胖症患者体重管理的GLP-RA周制剂。司美格鲁肽具体适用于：作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于治疗肥胖（体重指数≥30 kg/m²）或超重（体重指数≥27 kg/m²）并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。

SUSTAIN系列研究发现，司美格鲁肽通过减少能量和卡路里摄入来减轻体重，其不会影响能量消耗，也不会提高静息代谢率，但改善了食物摄入的享乐特征，即由于饱腹感增强而对食物的渴望减少，特别是对高脂肪食物的喜爱程度降低^［2，29］。虽然肠-脑轴参与介导司美格鲁肽的食欲和能量摄入减少，但确切的机制仍不清楚。有学者认为司美格鲁肽对食欲的抑制作用可能类似于利拉鲁肽的中枢机制，是通过下丘脑来促进的^［30］。另一种解释涉及一种类似于天然GLP-1的外周机制，即致胃动力延迟，延缓胃排空。同时还可激活胃机械受体，进而通过迷走神经传递信号而抑制位于脑干的饱食中心^［31］。综上所述，降低能量摄入、增强饱腹感、减少对高脂肪食物的渴望、减少体脂和增加瘦体重是司美格鲁肽减重作用的合理机制^［29］。安全性方面，司美格鲁肽在STEP项目中安全性和耐受性良好，最常见的不良反应是轻微且一过性的胃肠道事件。

对SUSTAIN 1~7研究的事后分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）^［32］。其中，SUSTAIN 6研究已证实司美格鲁肽可以进一步改善肾脏结局^［10］。通过对次要肾脏终点事件（新发持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、终末期肾病或需持续肾脏替代治疗如透析或肾移植）进行分析发现，司美格鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾脏病的发生和发展，并可使新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低，使肾脏复合终点事件发生风险降低36%，有效降低T2DM患者新发肾病发生率或肾病进展率。

在SUSTAIN 6研究中司美格鲁肽虽表现出了肾脏保护作用，但其以心血管结局为主要终点，并未专门以肾脏结局为主要终点。因此，其在T2DM合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者中的有效性和安全性方面几乎没有研究。西班牙一项多中心、回顾性、观察性的关于T2DM合并CKD患者使用司美格鲁肽的真实世界研究显示，T2DM合并CKD的患者皮下注射司美格鲁肽12个月后，除了血糖、血压和体重明显改善之外，尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）水平>300 mg/g的患者，尿白蛋白水平下降超过50%^［33］。T2DM合并CKD的患者使用司美格鲁肽是安全的，而且耐受性良好。此外，目前正在进行的FLOW研究将专门评估司美格鲁肽治疗对T2DM合并CKD患者肾功能损害进展的影响，共纳入3 000例合并中、重度CKD的T2DM患者，即估算的肾小球滤过率为25~75 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1和UACR为300~5 000 mg/g，主要终点事件是持续性估算的肾小球滤过率下降≥50%、肾衰竭、因肾脏病或心血管疾病死亡，预计2024年完成。该研究是首次以肾脏结局为主要终点的GLP-1RA临床研究，其结果可能会对未来T2DM合并CKD患者的治疗产生重要影响。

尽管对肝细胞中GLP-1受体的存在仍有争议，但GLP-1已通过肠-胰-肝轴显示出不依赖胰岛素的直接肝脏保护作用，可刺激肝脏脂肪生成、葡萄糖摄取、减少肝脏糖异生并改善胰岛素抵抗^［34］。通过改善肝线粒体功能、胰岛素敏感性和抑制受损内质网的应激反应降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤，显示出明显的肝脏保护作用，且还可通过促进自噬以减少游离脂肪酸的积累并降低脂毒性^［35］。此外，GLP-1作用于脂肪组织能降低白色脂肪组织的合成，减低皮下和内脏脂肪厚度，有可能增加棕色脂肪细胞的产热^［36］。综上，GLP-1在非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）中能减低肝细胞炎性反应和纤维化，有效延缓NAFLD的发展。既往研究发现，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的GLP-1分泌受损^［37］，这也成为GLP-1RA用于NASH管理治疗的依据。

研究显示，各种GLP-1RA如利拉鲁肽、度拉鲁肽、司美格鲁肽均可显著改善NASH^［38］。其中，司美格鲁肽还可剂量依赖性显著降低血清丙氨酸转氨酶活性，降低超敏C反应蛋白水平，通过刺激GLP-1受体和减轻炎症来减少肝脏脂肪变性^{［35，39, 40, 41］}。因此，许多试验一直在研究司美格鲁肽在NASH/NAFLD管理中的有效性。一项Ⅱ期临床试验评估了司美格鲁肽治疗320例经过活检确诊的NAFLD患者的疗效和安全性，为期72周，结果显示，与安慰剂组的17%相比，司美格鲁肽可使高达59%的NASH患者显著改善，而在纤维化方面则没有明显改善，但也没有恶化^［42］。另一项概念验证的Ⅱ期临床试验探讨了司美格鲁肽单独或联合非甾体法尼醇X受体激动剂cilofexo和（或）吉乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat治疗NASH的疗效和安全性，结果显示，司美格鲁肽单药治疗可显著改善NASH和纤维化，但联合治疗组可进一步减少肝脂肪变性（通过MRI质子密度脂肪分数测量）和肝损伤（血清丙氨酸转氨移酶明显下降）^［43］。一项安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（NCT03987451）正在评估司美格鲁肽和安慰剂相比在NAFLD和肝硬化患者中的应用效果，这项研究纳入65例受试者，用司美格鲁肽2.4 mg（1次/周）治疗48周，用肝脏MRI扫描测量肝硬化、纤维化、肝脏硬度、肝脏脂肪含量的前后变化，同时评估NAFLD活动评分的改变。还有一项为期5年的Ⅲ期临床试验（NCT04822181）正在进行中，旨在研究司美格鲁肽单药治疗无肝硬化的NASH患者的疗效和安全性，评估肝硬化的进展、脂肪性肝炎的消退、炎症、气球样肝细胞的组织学变化等主要终点。

除了饮食运动和生活方式管理之外，至今尚无其他治疗方法被批准用于NASH/NAFLD的管理和治疗。司美格鲁肽单药治疗或联合治疗将是治疗NASH的希望。成功的Ⅱ期临床试验结果鼓励研究人员对司美格鲁肽进行进一步的临床评估，期待将其开发为第一个抗NAFLD/NASH的候选治疗药物^［35］。

GLP-1受体在大脑的不同部位表达并影响饱腹感、水摄入、应激反应、神经发生、神经退行性变、产热和能量稳态^［44］。最近，胰岛素抵抗在大脑中的作用已经被破译，其与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）的发病机制直接相关，独立于AD的标志物即脑β-淀粉样蛋白的聚集、Tau蛋白的过度磷酸化和多巴胺神经元的缺失^{［45, 46］}。GLP-1的分子量相对较小，可以高效地通过血-脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用，少量的GLP-1也在大脑中局部合成。GLP-1在增强大脑内的胰岛素信号传导、提高胰岛素敏感性方面发挥着重要作用，当内源性GLP-1水平降低后，通过血脑屏障到达中枢神经系统的GLP-1数量减少，中枢神经系统中GLP-1与GLP-1受体结合的数量下降，加速了神经细胞的凋亡和氧化应激。研究显示，存在于大脑内部的GLP-1受体也参与认知能力、海马神经元中的突触传递和细胞凋亡，过度表达可增强认知能力和神经保护，缺乏则会增加癫痫发作和神经变性的机会。已有研究显示，GLP-1RA如艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等可直接调节神经递质的释放，改善与T2DM或肥胖症相关的认知障碍和神经功能缺损^{［47, 48］}。因此，GLP-1受体被认为是探索具有更好的神经保护和能增强认知能力药物的有效靶点，也表明了GLP-1RA可用于治疗神经退行性疾病如AD和PD的潜力。自2013年动物研究发现艾塞那肽可改善认知能力、对神经系统具有保护作用之后，其他GLP-1RA在神经退行性疾病领域的治疗新应用逐渐受到关注^{［49, 50, 51］}。在AD转基因小鼠模型中，GLP-1RA可阻止淀粉样斑块的沉积、突触的丧失以及认知功能的损害；在PD动物模型中，GLP-1RA可改善多巴胺能神经传递和运动功能^{［45, 46］}。

研究已发现司美格鲁肽具有提高神经退行性疾病的认知能力和营养神经的作用^［52］，但具体作用机制尚不明确。据报道，多种GLP-1RA（包括司美格鲁肽）可调节PD中的多巴胺水平以及AD中β-淀粉样蛋白的聚集^［48］。尽管GLP-1受体在大脑的离散区域如下丘脑、脑干、间隔核和许多其他神经元中表达^［1］，但迄今为止，尚无数据证实司美格鲁肽可通过人的血脑屏障。有研究者认为，司美格鲁肽的非蛋白质形式可通过血脑屏障的泄漏进入大脑，与其中的GLP-1受体结合发挥中枢介导的作用^［1］。另有一些研究者认为，司美格鲁肽的酰化形式有助于促进它们进入大脑的一些区域^［53］。然而，Gabery等^［54］报道，司美格鲁肽不与血脑屏障的内皮细胞相互作用。Salameh等^［48］报道，在成年小鼠中用¹²⁵I标记研究司美格鲁肽的药代动力学时，发现司美格鲁肽并不能通过血脑屏障。

Zhang等^［55］在甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶所致PD小鼠模型中已证明，司美格鲁肽可通过减少氧化应激损伤、炎症和细胞凋亡而改善小鼠的运动损伤。他们的另一项类似研究发现，司美格鲁肽可通过减少α-突触核蛋白的聚集和增强一种生长因子“神经胶质细胞系衍生的神经营养因子”的表达来保护多巴胺能神经元，使其免受损伤，且还可通过补充大脑中的酪氨酸羟化酶水平来增加PD小鼠的多巴胺水平^［56］。Yang等^［57］在中风大鼠模型中则已证明了司美格鲁肽的神经保护作用，其可促进神经细胞生长、增殖、修复，抑制凋亡，减轻炎症反应，改善记忆和大脑中的神经突触可塑性。此外，目前也有一些临床研究提示司美格鲁肽具有良好的神经保护作用。Chang等^［58］在人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞系中已证明司美格鲁肽的神经保护特性，其通过增强自噬和抑制细胞凋亡而对抗β-淀粉样蛋白的聚集。因此，各种动物实验和Ⅱ期临床研究结果支持进行司美格鲁肽用于AD患者的Ⅲ期临床试验。两项安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（EVOKE NCT04777396和EVOKE Plus NCT04777409）已启动，以研究司美格鲁肽对早期AD患者的疗效。自2018年以来，Oslo大学医学院已设计并注册了一项探索司美格鲁肽在PD患者中的有效性的Ⅱ期临床研究（NCT03659682），但尚未开始。这项安慰剂对照试验旨在研究司美格鲁肽对运动和非运动症状、黑质纹状体变性、认知功能和生活质量的神经保护和抗炎作用，并将证实司美格鲁肽是否可以通过血脑屏障。

司美格鲁肽作为一种新型长效GLP-1RA，除了降糖、减重作用显著外，还可从多方面实现对心脑血管的保护作用，包括保护血管内皮、降低血压、改善血脂、减轻炎症、改善微循环等，且耐受性良好，已被批准用于治疗T2DM、肥胖以及合并心血管疾病的T2DM，是更好地管理T2DM不可或缺的治疗选择。同时，司美格鲁肽还能降低T2DM患者的白蛋白尿、保护肾脏、降低肾脏复合终点事件发生风险，可用于糖尿病肾脏病的防治。此外，司美格鲁肽还具有改善肝脏和大脑中的胰岛素抵抗，发挥保护肝脏、减少肝脏中的脂肪含量以及提高认知能力、保护神经的作用，亦是NAFLD和神经退行性疾病如PD和AD的新兴治疗选择，开辟了值得期待的研究领域，以期更有效地指导临床应用。未来，还需要更多证据来验证司美格鲁肽的作用机制。