糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的主要并发症之一，是造成终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因^［1］。由于糖尿病发病率的增加和血糖控制达标率低，DKD的发病率逐年增高并呈年轻化趋势。我国糖尿病患者中DKD患病率约为33.6%^［2］。在过去的几十年，其他糖尿病并发症（如心肌梗死、卒中、下肢截肢和死亡率）的发病率下降了一半以上，而DKD导致的肾功能衰竭仅下降了28%^{［3, 4］}。近年来，包括ESRD在内的糖尿病并发症在青年和中年人群中的发病率增加^［5］。因此，有效治疗糖尿病以及预防和延缓DKD的发生与进展尤为重要。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）是一种安全有效的新型降糖药物，对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的心肾预后有良好的作用。笔者针对GLP-1RA对DKD保护作用机制进行综述。

胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种肽类激素，由回肠末端和结肠内的肠内分泌L细胞以及脑干内孤立核中的一群神经元产生^{［6, 7］}。GLP-1作为人体的内源性受体激动剂，主要通过与GLP-1受体结合产生生理效应。GLP-1受体被激活后，可导致循环中环磷酸单腺苷和细胞内钙水平快速升高，进而导致葡萄糖依赖性胰岛素释放^［8］。研究发现，GLP-1受体不仅表达于胰腺组织，在其他器官和组织中也有广泛分布，包括心、脑、肺、肝、肾、脂肪、皮肤等。在小鼠的肾小球毛细血管和血管壁、肾小管均有GLP-1受体的表达^［9］。对不易患肾病的C57BL/6-Akita小鼠GLP-1受体敲除后，表现易患DKD，提示GLP-1可能在预防DKD中发挥重要作用^［10］。

GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）快速灭活，而在N端和C端某些位置的氨基酸修饰也直接参与受体的相互作用，抑制DPP-4的活性，从而延长GLP-1作用的时间和半衰期^［11］。为克服内源性GLP-1半衰期短的缺点，主要采用两种方法，即合成GLP-1RA和DPP-4抑制剂，这两种方法均旨在延长循环GLP-1的寿命^［12］。GLP-1RA是一种相对安全有效的新型降糖药物，荟萃分析结果显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT2i）和GLP-1RA对T2DM的心肾预后有良好的作用^{［13, 14, 15, 16］}。伴有严重肾功能损害的T2DM患者不符合SGLT2i类药物的适应证，GLP-1RA可能是这些患者的一个重要的治疗选择^{［17, 18］}。《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》推荐，对于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者、慢性肾脏病［估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］合并T2DM患者以及超重/肥胖合并T2DM的患者，可以首选具有心血管、肾脏保护作用的GLP-1RA^［19］。

1.抑制氧化应激、炎症反应：GLP-1RA通过激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和产生环磷酸单腺苷减少烟酰胺腺苷酸氧化酶4来抑制肾氧化应激^{［10，20］}。奥美沙坦和艾塞那肽联合使用可以降低胰岛素抵抗OLETF大鼠肾脏烟酰胺腺苷酸氧化酶4的表达^［21］。Hendarto等^［22］报道，利拉鲁肽通过PKA介导的肾烟酰胺腺苷酸氧化酶抑制来减轻链脲佐菌素糖尿病大鼠的氧化应激和蛋白尿。Liljedahl等^［23］研究发现，利拉鲁肽增加了链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠肾脏中参与氧化应激反应的蛋白的丰度。转录因子核因子红样2相关因子2（Nrf2）和kelch样ech相关蛋白1（Keap1）信号通路在预防氧化应激中发挥重要作用^［24］。研究发现，exendin-4可以激活血管平滑肌细胞^［25］和视网膜色素上皮细胞^［26］中的Nrf2信号通路，但exendin-4在DKD中是否通过Nrf2信号通路发挥肾保护作用还需进一步研究。

核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）在DKD发生发展的炎症通路中起着核心作用。高血糖诱导的GLP-1受体下调参与了系膜细胞中NF-κB的激活和随后的炎症反应^［27］。研究发现，利拉鲁肽可减轻肥胖相关肾小球病模型小鼠足细胞的形态和结构损伤，在机制上，他们发现利拉鲁肽抑制这些小鼠肾脏肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达和NF-κB以及MAPK通路的激活^［28］。在肾小管中存在类似的现象，重组人GLP-1可以通过抑制人近端肾小管细胞（HK-2细胞）中MAPK和NF-κB的磷酸化来减轻晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）诱导的肾小管间质损伤^［29］。而在肥胖诱导的大鼠慢性肾脏病模型中，利拉鲁肽通过激活Sirt1/AMPK/PGC1α通路来减少肾脂质积累并改善线粒体功能^［30］。除MAPK通路外，JAK/STAT信号通路也参与了利拉鲁肽诱导的肾保护。Zitman-Gal等^［31］发现，利拉鲁肽可减弱AGE刺激的db/db小鼠内皮细胞和肾脏中JAK2和STAT3的磷酸化。此外，有学者报道，艾塞那肽可通过增加超氧化物歧化酶和降低丙二醛水平，从而降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的肾脏炎症指数，包括降低TNF-α、白细胞介素6、高敏C反应蛋白和血清趋化因子5水平^［32］。以上研究结果提示，GLP-1RA通过抑制氧化应激和炎症反应发挥肾脏保护作用，提示GLP-1RA可能是治疗糖尿病肾脏病的重要药物选择。

2.减轻纤维化：GLP-1RA可以减轻肾纤维化。exendin-4可以通过p53抑制减少miR-192的表达，从而降低高糖诱导的人肾小管上皮细胞系HK-2中纤维连接蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达^［33］。利拉鲁肽可以通过抑制TGF-β及其下游信号通路，包括Smad3和ERK1/2，可以减轻单侧输尿管梗阻诱导的肾小管间质纤维化^［34］。GLP-1RA对肾纤维化的这些保护作用也是通过减弱肾小管细胞的上皮-间充质转化来介导的^{［29，34］}。此外，GLP-1RA还通过调节典型的Wnt/β-连环蛋白信号通路来减少纤维化。GLP-1RA可以恢复糖尿病肾脏病大鼠和细胞系中的Wnt/β-连环蛋白信号通路，这减少了糖尿病肾脏病大鼠的细胞外基质蛋白蛋白沉积，抑制肾小球基底膜增厚和系膜扩张，从而改善组织学改变，抑制纤维化^［35］。研究发现，艾塞那肽周制剂通过调节SVS6蛋白的表达改善了糖尿病肾脏病小鼠的肾小管间质纤维化，但SVS6在肾脏中的表达和作用尚未被研究，推测GLP-1RA可能直接与肾小管中的GLP-1受体结合，调节SVS6的表达，最终改善肾小管损伤^［9］。

3.增加尿钠排泄：在动物实验模型^{［36, 37］}和人体研究^{［38, 39］}中均发现，输注GLP-1RA可刺激利尿和利钠。此结果可能与近端肾小管中Na⁺/H⁺交换器3（NHE3）的抑制有关。GLP-1RA与其受体结合PKA，随后NHE3被磷酸化，导致钠在近端小管中的重吸收被抑制^{［40, 41, 42］}。长期使用利司那肽可以降低超重T2DM患者的NHE3活性。在一项研究中，35例受试者被随机分配到利司那肽（20 mg）组或每日1次的谷赖胰岛素治疗组，随访8周后，与每日1次的谷赖胰岛素治疗相比，利司那肽增加了NHE3的磷酸化，降低了其活性^［42］。

GLP-1RA诱导的利尿与这些药物的肾脏保护作用之间的直接联系尚未被证实。一种可能性是，由于NHE3活性降低导致远端氯化钠浓度增加可以激活肾管-球反馈，从而降低肾小球高滤过和压力^［43］。在正常大鼠模型中观察到经GLP-1RA治疗后eGFR降低，但在T2DM患者的临床研究中未观察到上述现象^{［40，44, 45］}。因此，激活肾管-球反馈是GLP-1RA肾脏保护的一种假设的潜在机制^［18］。此外，心肌细胞GLP-1受体在利钠过程中起着重要作用。研究表明，利拉鲁肽以Epac2依赖的方式促进心肌细胞分泌心房利钠肽促进利尿^［46］。值得注意的是，肠促胰岛素药物可导致收缩压适度降低（2~3 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）^{［42，47, 48, 49, 50］}，利钠产生的血压降低可能间接促进GLP-1RA对肾脏的益处。

4.改善内皮功能：DKD与内皮功能障碍相关^［51］。Sukumaran等^［52］研究发现，利拉鲁肽通过增加肾脏内皮一氧化氮合酶的表达来改善肥胖高盐饮食Zucker大鼠的肾内皮功能障碍。利司那肽可以防止游离脂肪酸诱导的内皮细胞中内皮一氧化氮合酶磷酸化的降低^［53］。此外，exendin-4已被证明通过增加ABC转运体α1介导的胆固醇外排来减轻糖尿病apoe缺陷小鼠的脂肪毒性诱导的肾小球内皮细胞功能障碍^［54］。在血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠高血压模型中，内皮细胞GLP-1受体参与了内皮功能障碍^［55］。

在以心血管结局为主要研究终点的LEADER研究^［56］、SUSTAIN-6研究^［57］、REWIND研究^［47］中均观察到GLP-1RA减少大量蛋白尿的发生，但这些临床试验中eGFR的结果却存在矛盾。目前正在进行的评估司美格鲁肽对肾脏预后影响的FLOW试验被赋予很高的期望，在这个研究中将eGFR持续下降≥50%、ESRD发生率和肾脏疾病死亡或心血管疾病死亡作为主要终点^［58］。相比之下，SGLT2i对DKD蛋白尿和DKD eGFR下降的有益影响通过EMPA-REG OUTCOME研究^［59］、CANVAS研究^［60］、ECLARE-TIMI58研究^［61］、CREDENCE研究^［62］等临床研究被证实。El-Sherbiny等^［63］将利拉鲁肽和达格列净联合用于糖尿病大鼠的治疗，发现联合治疗比单药显示出更好的肝肾保护作用。一项荟萃分析显示，GLP-1RA和SGLT2i联合治疗比SGLT2i单药治疗可以更好地减少糖化血红蛋白（0.74%）、体重（1.61 kg）、收缩压（3.32 mmHg）^［64］，提示这两类药物的联合应用可能诱发叠加的肾保护作用。

综上，GLP-1RA被广泛应用于T2DM的治疗。一系列的基础实验研究表明，GLP-1RA可以通过抑制氧化应激、炎症反应、缓解肾内皮功能障碍和促进尿钠排泄发挥独立于降糖作用之外的肾保护作用。GLP-1RA与SGLT2i的联合治疗可能产生肾脏保护协同作用，为糖尿病肾病患者的临床用药提供更多选择。