胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种主要由远端小肠L细胞响应营养摄入而分泌产生的肠促胰素^［1］。它由胰高糖素原翻译后加工产生，以2种生物等效形式存在^［2］。GLP-1在体内与受体结合后，可以通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制胃排空和减少食物摄入等途径影响血糖水平^［3］，其主要表达在β细胞，激活胰腺的受体β细胞导致环磷酸腺苷和细胞内钙水平升高，从而导致胰岛素以葡萄糖依赖的方式胞外分泌。众多研究结果提示，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）有较好的降低血糖和糖化血红蛋白、降低体重及改善胰岛素抵抗作用，且低血糖发生风险低^［4］；可改善胰岛素抵抗，保护β细胞功能，减轻体重主要源于减少了脂肪组织含量和脂肪比，且能明显减少内脏脂肪^［5］。除改善代谢作用，对心血管疾病也可产生直接及间接影响。笔者对GLP-1RA对心血管保护作用进行综述，并重点阐述利拉鲁肽的心血管保护作用证据。

目前临床常用药物包括艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、利司那肽等。在LEADER研究中，利拉鲁肽组发生主要复合终点的数量显著减少，发生心血管死亡及全因死亡率低于安慰剂组，与安慰剂组相比，发生非致死性心肌梗死及非致死性卒中风险降低，组间差异无统计学意义^［6］。在EXILA研究中，对曾发生过心肌梗死或在过去180 d内因不稳定心绞痛住院的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，利司那肽组不劣效于安慰剂组但未显示出优越性；在T2DM和最近的急性冠综合征患者中，在常规治疗基础上加入利司那肽并不能显著改变主要心血管事件或其他严重不良事件的发生率^［7］。在PIONEER 6研究中，对涉及心血管高危患者随机分配接受司美格鲁肽或安慰剂治疗，分析首次发生心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致死性卒中结局，结果提示司美格鲁肽并不劣于安慰剂^［8］。在SUSAIN 6研究中，对T2DM患者采用每周1次司美格鲁肽（0.5 mg或1.0 mg）或安慰剂治疗104周，结果显示，在心血管高危的T2DM患者中主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）司美格鲁肽组均明显低于安慰剂组^［9］。REWIND研究显示，在近70%的患者为T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）高危因素的受试患者中，度拉糖肽治疗能显著降低MACE风险（减少12%）^{［10, 11］}。

利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均与人GLP-1具有高度同源性，研究证明它们均有改善心血管预后的作用；而与人同源性低的利司那肽、艾塞那肽没有观察到有统计学意义的心血管保护作用^{［12, 13］}。在周制剂中的心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）中，艾塞那肽微球和司美格鲁肽证实其心血管安全性^{［14, 15, 16］}。司美格鲁肽同时观察到对于合并ASCVD的T2DM患者具有心血管保护作用。度拉糖肽研究证实其在广泛T2DM患者（无论是否合并ASCVD）中的心血管保护作用，是在GLP-1RA中唯一具备心血管疾病一级预防证据的药物。

利拉鲁肽通过改变天然人GLP-1分子结构，将34位赖氨酸替换为精氨酸，在26位增加C16脂肪酸链，增加与白蛋白结合力，减少肾脏清除，从而延长半衰期至13 h，每天只需注射1次，患者依从性好。多个研究结果证实了利拉鲁肽的心血管保护作用。

1.心肌梗死：在对ST段抬高型心肌梗死患者接受经皮冠状动脉介入治疗治疗前30 min应用利拉鲁肽或安慰剂对照组（1.8 mg）的研究中，利拉鲁肽组的主要终点无再流发生率明显低于对照组；与对照组相比，利拉鲁肽组在再灌注6 h的血清高敏C反应蛋白水平显著降低，在3个月的随访期间，未观察到有发病率差异的主要心血管不良事件，提示利拉鲁肽可能与ST段抬高型心肌梗死无再流减少有关^［17］。

2.心率：有研究者对利拉鲁肽在猪模型中对心肌缺血和再灌注的影响进行研究，主要结局参数是梗死面积相对于处于危险中的缺血区域的大小，次要终点是通过Swan-Ganz导管测量的平均血流动力学参数（肺动脉压、心输出量、肺毛细血管楔压、动脉压和心率），结果显示利拉鲁肽组的心率较高，而其他血液动力学参数差异无统计学意义^［18］。一项多中心、双盲、随机安慰剂对照试验中，患者左室射血分数降低（≤45%），但临床稳定并且接受了最佳心力衰竭治疗，干预措施为利拉鲁肽1.8 mg（1次/d），与安慰剂匹配24周，两组左室射血分数变化无差异，利拉鲁肽可提高心率（平均7 次/min），故在利拉鲁肽治疗时需要关注左心室功能下降患者的心率^［19］。为研究患者心率变化是否与糖代谢改善有关，有学者进行了研究。在一项利拉鲁肽对稳定的慢性心力衰竭患者心肌葡萄糖摄取和血流影响的双盲、随机、安慰剂对照的LIVE子研究中，射血分数≤45%且无T2DM的患者18 d后通过¹⁸F-氟脱氧葡萄糖和示踪剂¹⁵O-H₂O行正电子发射计算机断层扫描定量测量以下指标，包括口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）期间心肌葡萄糖摄取的变化、从基线到随访的心肌血流量和心肌血流量储备的变化，与安慰剂相比，利拉鲁肽可减轻体重，降低糖化血红蛋白和OGTT负荷后2 h血糖，但从基线到随访的心肌葡萄糖摄取、心肌血流量和心肌血流量储备的变化在各组间差异无统计学意义。在非糖尿病患者中，利拉鲁肽不影响心力衰竭患者心肌葡萄糖摄取、心肌血流量或心肌血流量储备，因此，考虑心脏不良事件的增加并不是由于心肌灌注或葡萄糖摄取的改变造成的^［20］，但临床需要关注长期心率增快对心血管系统的影响。

3.左室功能：Arturi等^［21］在比较T2DM患者标准治疗利拉鲁肽、西格列汀和甘精胰岛素对缺血后左心室功能影响的研究中，患者心力衰竭等级为NYHA Ⅱ/Ⅲ级和（或）左心室射血分数≤45%，均接受了标准的慢性心力衰竭治疗，在基线和治疗52周后接受实验室检查、心电图、超声心动图、明尼苏达州心力衰竭问卷和6分钟步行测试。除二甲双胍和（或）磺脲类药物外，随机接受利拉鲁肽、西格列汀和甘精胰岛素治疗。结果显示，利拉鲁肽治疗可改善左心室射血分数，西格列汀和甘精胰岛素治疗后左心室射血分数无变化；仅在利拉鲁肽治疗的患者中，收缩末期的左室容积降低，顺应性每搏输出量显着增加。除收缩功能改善外，有研究者通过随机临床试验探究联合使用二甲双胍与利拉鲁肽是否可早期改善T2DM患者左心室舒张功能，采用脉冲多普勒测量计算舒张早期二尖瓣血流峰值速度（E）/舒张晚期二尖瓣血流峰值速度（A）、二尖瓣环处舒张早期最大运动速度（Em）、二尖瓣环处舒张晚期最大运动速度（Am）、Em/Am、E/Em等指标，综合评价左心室舒张功能。24周后二甲双胍联合利拉鲁肽组E/A和Em水平显著提高，同时E/Em水平降低，提示该治疗方法可以改善糖尿病患者左心室舒张功能，早期预防心血管疾病进展，降低心血管疾病风险^［22］。除对急性心肌梗死患者有获益外，有研究结果显示利拉鲁肽对非急性心肌梗死患者左心室收缩功能有所影响。Chen等^［23］采用经胸超声心动图检查评估左心室功能，3个月时主要终点为左心室改变的差异，结果显示，两组间左室射血分数改善、血清糖化血红蛋白水平下降的差异均具有统计学意义；炎症和氧化应激状态方面，利拉鲁肽组与对照组相比也有显著改善，提示利拉鲁肽能改善非ST段抬高型心肌梗死患者的左心室功能，是治疗非ST段抬高型心肌梗死的潜在辅助治疗方法。

4.血压：在一项平行分组、随机、双盲试验中，对控制不佳的T2DM（糖化血红蛋白7%~10%）和高血压（高血压1级及高血压前期）患者完善动态血压和动态心电图检查，均接受了稳定的背景降血糖治疗，但不包括胰岛素、GLP-1RA和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，随机应用利拉鲁肽0.6 mg（1次/d），1周后剂量滴定至1.2 mg（1次/d）或安慰剂5周，主要结果是24 h门诊收缩压的变化，次要结果包括门诊舒张压和心率的变化，并评估肾脏排钠情况。所有参与者均接受二甲双胍的背景疗法，与安慰剂相比，利拉鲁肽可将24 h收缩压降低5.73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），对24 h舒张压具有中性作用，同时将24 h心率提高6.16 次/min。白天和晚上的测量结果一致。利拉鲁肽未增加尿钠排泄。以上结果提示，利拉鲁肽短期治疗对收缩压有良好的作用，但同时增加了心率^［24］。LEADER研究^［6］、SUSTAIN 6研究^［9］、ELIXA研究^［7］和HARMONY OUTCOMES研究^［25］结果均肯定了GLP-1RA降低收缩压的效应。

5.心力衰竭：心力衰竭是糖尿病常见的心血管并发症之一，也是致残和致死率高的并发症。研究发现，每日1次皮下注射利拉鲁肽或安慰剂，在可耐受的前30 d内提高至1.8 mg/d的剂量，并持续180 d，主要终点是N端前B型钠尿肽水平的平均时间比例变化，探索性次要结局包括主要心脏结构和功能、6分钟步行距离、生活质量和合并事件。结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽对主要终点没有显著影响，组间死亡数无显著差异，因心力衰竭而再次住院无差异，糖尿病患者中预先指定的亚组分析未显示任何显著的组间差异，利拉鲁肽组报告的高血糖事件数低于安慰剂组，低血糖事件很少见，提示在最近因心力衰竭住院治疗且左室射血分数降低的患者中，利拉鲁肽的使用并未带来更大的住院后临床稳定性^［26］。在FIGHT研究中观察到，左心室射血分数、N端前B型利尿钠肽、糖化血红蛋白、心率、左心室收缩末期容积指数、左心室舒张末期容积指数和6分钟步行试验与基线相比无明显变化。在LIVE研究中发现，利拉鲁肽显著降低糖化血红蛋白并增加6分钟步行测试结果，增加心率和严重的心脏不良事件，左心室射血分数、N端前B型利尿钠肽、左心室收缩末期容积指数和左心室舒张末期容积指数差异无统计学意义。目前尚无足够的理由支持心力衰竭患者使用利拉鲁肽，安全性尚不确定^［27］。GLP-1RA虽然减少了糖尿病患者的心血管事件，但其对加重心力衰竭的机制目前尚无明确解释。在对自发性扩张性心肌病的非糖尿病J2N-k仓鼠用PBS、低剂量利拉鲁肽或高剂量利拉鲁肽治疗发现，GLP-1RA使心脏衰竭进一步恶化，伴有明显的纤维化和心脏扩大；心肌的蛋白质表达表明能量缺乏状态；间接量热法显示，衰竭的心脏比正常的心脏消耗更多的能量和碳水化合物，此外，这种趋势通过GLP-1RA的给药而增强。高剂量利拉鲁肽组在补充10%葡萄糖溶液负载量作为补充实验后，心脏功能和纤维化明显改善，而碳水化合物利用进一步增加，脂质利用进一步减少，预后也得到了明显改善。GLP-1RA导致衰竭心肌相对缺乏血糖能量源，并可能限制ATP合成，导致心功能恶化。因此，心力衰竭患者应用GLP-1RA相关药物时应仔细考虑适当的能量供应和碳水化合物摄入量^［28］。

GLP-1RA不仅可以控制糖尿病患者血糖，还可以通过减少炎性细胞、抑制炎性因子释放和改善氧化应激，从而减轻对细胞内皮的损伤，最终改善内皮细胞功能，抑制动脉硬化发生^［29］。GLP-1RA对心血管系统具有一定保护作用，虽对晚期心力衰竭未起一定作用，但其可通过改善心肌细胞胰岛素抵抗，增加葡萄糖摄取与利用，促进冠状动脉血流恢复，并降低心房脑钠肽水平及外周血管阻力，仍对心力衰竭产生积极的保护效应^［30］。GLP-1RA可降低收缩压水平、减重、改善代谢，进一步保护血管，但要注意患者用药期间出现潜在的心率增快的有害因素。临床工作中针对T2DM患者，需根据患者情况个体化，选择安全有效的药物。不同GLP-1RA的干预结果仍有差异，不完全一致，这与试验入组人群的数量、观察时间及事件终点均有关系，其效应差别是否与其不同氨基酸结构及分子侧链有关，有待进一步研究。