回顾性分析了1例80岁2型糖尿病患者使用司美格鲁肽联合其他口服降糖药物治疗的过程并文献复习。该例患者为长病程的高龄女性，同时合并肥胖、高血压、高脂血症、高尿酸血症等多种代谢紊乱以及冠心病、脑梗死等心脑血管病伴轻度认知功能下降，进行老年综合评估后，选择安全、有效同时关注心脑血管事件的简单优化治疗方案尤为重要。司美格鲁肽属于胰高糖素样肽-1受体激动剂周制剂，具有独特的降糖机制，强效降糖证据充分，可多方面满足老年2型糖尿病患者的治疗需求。
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胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是内源性肠促胰素之一，由胃肠道L细胞合成分泌。GLP-1可通过葡萄糖浓度依赖方式增加胰岛素分泌，同时抑制胰高糖素不恰当分泌，从而降低血糖。此外，GLP-1还具有抑制食欲、减少肝糖异生、减缓胃排空和增加饱腹感等多种生理作用［1］。司美格鲁肽作为国内新上市的GLP-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）周制剂，不仅可以强效降糖，同时低血糖风险小，还可以有效降低体重，改善血压、血脂等代谢指标。其心血管结局试验（cardiovascular outcome trial，CVOT）显示除降糖以外还具有心血管保护作用［2, 3］。查阅文献，关于司美格鲁肽在老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人群中的使用目前仅有临床3期研究的事后分析［4］，单独老年人群的研究证据匮乏。我们报道1例80岁高龄老年T2DM患者使用司美格鲁肽联合其他口服降糖药物治疗后的思考及文献复习，希望对老年T2DM患者的治疗提供参考。
患者 女，80岁。主因“发现血糖升高20余年，血糖波动2个月余”入院。20多年前因“三多一少”症状诊断“T2DM”。病程初期口服降糖药血糖控制可。随着病程延长，血糖波动，10余年前先后改用预混胰岛素联合口服降糖药物、“三短一长”胰岛素强化治疗（具体剂量不详），间断发生低血糖。5余年前调整为胰岛素泵（全天胰岛素剂量共76 U，基础率分段达21段，餐时追加）联合二甲双胍及阿卡波糖片等口服药物；2个多月前因血糖波动及反复低血糖发生收入我院老年内科进一步治疗。患者既往有高血压病、脑梗死病史20余年，使用硝苯地平30 mg/d联合厄贝沙坦150 mg/d，血压波动在（140~160）/（80~110）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。有10余年冠心病病史，曾因发生急性下壁心肌梗死行冠状动脉支架植入术，长期服用氯吡格雷、阿托伐他汀治疗。既往多次因“尿路感染”入院治疗。入院查体：体重指数29.4 kg/m2，腰围108 cm，腰臀比1.08。生命体征平稳。神志清楚，精神可。体型肥胖，浅表淋巴结无肿大。心脏、肺、腹无明显阳性体征。双下肢无水肿。病理征未引出。双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g尼龙丝试验阴性。患者入院后多次监测空腹血糖波动在8.0~10.7 mmol/L，餐后2 h血糖波动在15.0~21.6 mmol/L。入院后完善相关检查：总胆固醇6.28 mmol/L，甘油三酯2.52 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.72 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.82 mmol/L，尿酸486 μmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）9.6%；估算的肾小球滤过率65.4 ml·min-1·（1.73 m2）-1，尿白蛋白/肌酐比值78.6~96.7 mg/g，肝功能、大便常规、凝血功能及血常规未见明显异常。尿常规镜下可见较多白细胞。胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。眼底检查提示双眼白内障。腹部彩色超声提示脂肪肝。超声心动图提示左心室肥厚，舒张功能降低；左心房增大；主动脉硬化，升主动脉增宽；主动脉瓣退变伴轻-中度关闭不全。外周血管彩色超声提示双侧颈总动脉粥样硬化伴不均匀回声斑块，颈内动脉粥样硬化伴不均匀回声斑块。头颅CT提示双侧基底节区、双侧脑室体旁多发腔隙性脑梗死，脑萎缩。完善老年综合评估，日常生活功能指数评定量表：因为肥胖，不能站立行走，平时坐轮椅，余生活自理能力大致正常；简易智能评估量表：近期记忆力下降；焦虑自评量表：正常。该患者入院后我们将其治疗方案进行调整，具体方案见表1。患者出院随访半年结果见表2。半年后患者调整降糖方案为司美格鲁肽1.0 mg/周皮下注射、二甲双胍0.85 g、2次/d，联合甘精胰岛素8~12 U/d，空腹血糖水平控制在7.5 mmol/L左右，餐后2 h血糖8.3~10.1 mmol/L，调整治疗方案后未再发生低血糖，血压、血脂及尿酸水平均有所下降，体重下降约12 kg，且体重下降后能从轮椅站立拄助步器行走。
患者入院后血糖水平及治疗方案的调整
患者入院后血糖水平及治疗方案的调整
| 时间 | 血糖（mmol/L） | 治疗方案 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 空腹 | 早餐后 2 h | 午餐后 2 h | 晚餐后 2 h | 凌晨 3点 | 胰岛素泵（赖脯胰岛素） | 口服降糖药物 | 司美格鲁肽 | |
| 第1天 | 11.6 | 15.8 | 16.9 | 13.9 | 9.5 | 28 U | 二甲双胍0.85 g、2次/d；阿卡波糖100 mg、3次/d随餐嚼服 | 无 |
| 第7天 | 9.2 | 12.8 | 14.8 | 13.8 | 未测 | 26 U（停用餐时胰岛素） | 同上 | 0.25 mg、1次/周 |
| 第14天 | 8.3 | 11.1 | 12.2 | 12.5 | 8.9 | 24 U | 二甲双胍0.85 g、2次/d | 无 |
| 第18天 | 8.7 | 10.6 | 10.4 | 11.4 | 未测 | 22 U | 二甲双胍0.85 g、2次/d | 无 |
| 第28天 | 7.5 | 9.0 | 11.1 | 12.6 | 7.8 | 调整为甘精胰岛素18 U，每晚皮下注射（停用胰岛素泵） | 同上 | 0.50 mg、1次/周 |
| 第30天（出院） | 6.8 | 9.7 | 10.0 | 10.6 | 未测 | 甘精胰岛素14 U，每晚皮下注射 | 二甲双胍0.85 g、2次/d | 0.50 mg、1次/周 |
患者随访半年期间血糖水平及治疗方案
患者随访半年期间血糖水平及治疗方案
随访 时间 | 血糖（mmol/L） | 治疗方案 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 空腹 | 早餐后2 h | 午餐后2 h | 晚餐后2 h | ||
| 第1个月 | 7.4 | 10.8 | 8.1 | 7.4 | 司美格鲁肽0.5 mg、1次/周皮下注射；二甲双胍 0.85 g、2次/d；甘精胰岛素14 U/d |
| 第3个月 | 7.8 | 6.1 | 7.1 | 12.5 | 司美格鲁肽1.0 mg、1次/周皮下注射；二甲双胍 0.85 g、2次/d；甘精胰岛素12 U/d |
| 第4个月 | 6.8 | 6.5 | 10.5 | 9.0 | 司美格鲁肽1.0 mg、1次/周皮下注射；二甲双胍 0.85 g、2次/d；甘精胰岛素12 U/d |
| 第5个月 | 8.5 | 12.1 | 9.4 | 11.1 | 司美格鲁肽1.0 mg、1次/周皮下注射；二甲双胍 0.85 g、2次/d；甘精胰岛素12 U/d |
| 第6个月 | 7.5 | 9.1 | 10.1 | 8.3 | 司美格鲁肽1.0 mg、1次/周皮下注射；二甲双胍0.85 g、2次/d；甘精胰岛素12~16 U/d |
《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》［5］指出，2020年我国老年人口（≥60岁）占总人口的18.7%（2.604亿），其中约30%（7 813万）的老年人是糖尿病患者，95%以上是T2DM。而且老年糖尿病合并代谢异常比例高，心脑血管疾病、恶性肿瘤、肺部感染、肾衰竭是主要致死病因。老年综合征是老年糖尿病人群中常见的与增龄相关的疾病组合，包括智能、体能的缺失，自伤和他伤防护能力的下降，跌倒和骨折风险的增加，认知障碍和抑郁、尿失禁、疼痛、用药过多等。这些都对老年糖尿病患者的自我管理带来负面影响。老年糖尿病在病理生理机制、临床表现、治疗及监测方面均具有特殊性［6］。对老年T2DM人群来说，除了有效降糖是关键，与普通成人T2DM患者相比，老年T2DM患者低血糖发生率高，对低血糖反应更为严重和复杂，更容易发生重度低血糖及难以察觉的低血糖症状，而且老年患者感知低血糖到出现症状的潜在反应时间明显缩短［7］，在低血糖的稳态期及恢复期的反应时间有延长趋势［8］，故在老年T2DM患者人群中药物的安全性更应重视。因此，个体化降糖策略，简便易行的治疗方案及心脑血管获益等长期降糖目标等都需要在选择降糖药物时综合考虑。正是基于此，老年糖尿病与普通成人糖尿病患者降糖目标及降糖路径有很大不同。
选择降糖治疗首先需考虑降糖力度。SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）1~5的汇总分析［4］结果显示，与对照组相比，不同年龄组使用司美格鲁肽治疗后HbA1c较基线治疗时水平均有明显下降。在年龄≥65岁的老年患者中，使用司美格鲁肽0.5 mg及1.0 mg治疗后，HbA1c较基线的分别下降1.3%~1.5%、1.2%~1.8%。与对照组相比，老年组使用司美格鲁肽后达到HbA1c<7%的目标比例为69%~92%（司美格鲁肽0.5 mg）和67%~86%（司美格鲁肽1.0 mg），达到HbA1c<8%的目标比例为90%~100%（司美格鲁肽0.5 mg）和85%~97%（司美格鲁肽1.0 mg），提示司美格鲁肽在老年T2DM患者中也有显著的降糖疗效。
因GLP-1RA具有葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的特点，在血糖降低时不抑制胰高糖素分泌，故其单独使用低血糖发生率降低。在司美格鲁肽单药治疗的SUSTAIN 1研究中，研究者未观察到严重低血糖事件的发生［9］。在上述汇总分析也提到，与年龄<65岁的患者相比，年龄≥65岁的患者使用司美格鲁肽后轻度及重度低血糖发生率均未见增加。在该类药物治疗中最常见的不良事件为胃肠道不良事件，多为轻中度，一过性，随治疗时间的延长，发生率逐渐降低［4］。且严重不良事件发生率很低，整体使用安全性良好。
2013年我国流行病学调查数据显示，中国T2DM合并超重/肥胖患者的比例为59.3%［10］；同时也有研究显示，随着体重指数增加，T2DM患者血脂、血压以及血糖等心血管风险因素越难控制［11］。SUSTAIN系列研究显示了司美格鲁肽具有强效减重的作用［9，12］，与对照组相比，不同年龄组使用司美格鲁肽治疗后体重水平较基线治疗时均有明显下降。在年龄≥65岁的老年患者中，使用司美格鲁肽0.5 mg及1.0 mg治疗后，体重较基线分别下降3.6~4.6、4.1~6.7 kg［4］。在2022年美国糖尿病学会指南中提到对于迫切需要减重的患者，二甲双胍治疗不达标者优先推荐联合减重疗效好的GLP-1RA［7］。
心血管疾病是T2DM患者最主要的死亡原因。故从2018年起，个体化治疗成为各大指南治疗路径的导向，有无心血管疾病成为优先考虑事项。GLP-1RA地位在最新的2022美国糖尿病学会指南中进一步提升，被推荐为合并动脉粥样硬化性心血管疾病/高危因素患者的一线治疗选择，无需考虑基线HbA1c、个体化HbA1c目标或二甲双胍的使用［7］。NEJM在2016年发表了2项CVOT的重磅成果，其中一项CVOT研究即SUSTAIN 6研究［13］结果证实，司美格鲁肽显著降低主要不良心血管事件风险达26%，降低非致死性卒中风险达39%。与安慰剂相比，司美格鲁肽可使空腹甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇分别降低12%和21%，高脂餐引起的餐后甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇降低>40%。另外司美格鲁肽还被证实有轻度的降压作用。该研究使司美格鲁肽成为中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。
在肝肾功能安全性方面，Takamatsu［14］研究显示，老年T2DM患者更易合并肝肾功能受损。故针对此类特殊人群，用药更需谨慎。Newsome等［15］研究显示，在肥胖和（或）T2DM患者的临床试验中，司美格鲁肽可显著降低丙氨酸转氨酶和高敏C反应蛋白水平。另外一项涉及非酒精性脂肪性肝病患者的2期试验表明，与安慰剂相比，在不加剧肝脏纤维化的情况下，司美格鲁肽显著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝组织学积分［16］。2022年2月发表在Circulation的一项研究显示，对于T2DM患者，司美格鲁肽可显著降低蛋白尿并使肾小球滤过率下降放缓，因此证实司美格鲁肽具有肾脏保护作用，且在之前就存在慢性肾脏病的患者中，该作用更为显著［17］。
另有研究显示，血清GLP-1浓度与T2DM患者的轻度认知功能障碍之间具有潜在关联，GLP-1是T2DM患者认知功能的独立保护因素［18］。Salameh等［19］研究显示，司美格鲁肽有可能会预防老年T2DM患者老年痴呆和帕金森病的发生。若老年患者能够早期使用GLP-1RA，可能还会有更多额外获益。
综上所述，老年T2DM患者疾病特点复杂，除了确切的降糖疗效外，临床治疗需要考虑较多的因素，如低血糖、体重、心血管风险、用药依从性、是否合并肝功能异常、慢性肾脏病、其他共病包括认知功能障碍等因素。新型降糖药GLP-1RA司美格鲁肽具有独特的降糖机制，强效降糖证据充分，对于不同年龄、病程、体重指数、肝脏功能、肾功能及不同的治疗背景下均可显著改善老年患者血糖水平，且研究证实低血糖风险低、体重获益，GLP-1RA为合并动脉粥样硬化性心血管疾病/高危因素患者的一线治疗选择。对于老年患者来说每周注射一次，操作简单，治疗依从性高，如果早期使用可能还会有改善认知功能等额外收益，为老年T2DM患者的治疗提供新的选择。
所有作者声明无利益冲突
